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《天津医科大学》 2011年
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miR-367在RYR3基因靶序列的多态性影响乳腺癌的发病风险、钙化和预后

张丽娜  
【摘要】:乳腺癌是妇女最常见的恶性肿瘤之一。单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms, SNPs)会影响癌症的发病风险和预后,但机制尚不是很清楚。微小RNA (microRNAs, miRNA)是一类高度保守的,内源的,单链非编码核苷酸序列,miRNA通过调节基因的表达参与了很多生物学过程,包括细胞增殖、细胞凋亡和肿瘤的形成。miRNA通常结合于靶基因mRNA的3’端非翻译区(3'-untranslated region,3'UTR)区域,来剪切mRNA或抑制mRNA的转录。研究者发现有越来越多与癌症和药物敏感性有关的多态位点是位于miRNA靶基因3'UTR的SNP,推测其原因是miRNA与不同基因型的3'UTR结合能力有区别。位于miRNA靶基因3'UTR结合区域的SNP代表了一类能调节miRNA与靶基因环路的遗传变异。以碱基互补原理为基础的生物信息学分析已经预测了一系列miRNA靶结合区SNPs,为进一步功能验证和病例对照研究提供了候选位点。 目的 近来,发现有一类单核苷酸多态位点通过影响miRNA对靶基因的调控,来影响癌症的发病风险和预后。在本项研究中,我们通过检测位于miR-367靶基因RYR3 3'UTR结合区域的多态位点rs1044129的基因型,来探究钙离子释放通道基因RYR3 3'UTR的SNP是否与乳腺癌的发病风险性、乳腺癌钙化和预后相关。从功能上验证miR-367与靶基因是否结合,rs1044129多态位点是否能影响miR-367对RYR3的调控,探究RYR3在乳腺癌细胞中发挥的重要作用和对临床医学的指导意义。 方法 这是一项以中国妇女为对象的病例-对照研究,对1532名乳腺癌患者和1605名健康人进行了SNP rs 1044129基因型检测。非条件logistic回归分析得出调整前后的比值比和95%可信区间。采用Kaplan-Meier曲线和Cox多因素分析评价不同基因型的生存状况。热力学模型预测和报告基因实验用来验证rs1044129对miR-367与RYR3结合的影响。在RYR3机制研究中,应用MTT实验检测细胞增殖,划痕实验评价细胞迁移,荧光染料法检测细胞内钙离子浓度。 结果 rs1044129 G等位基因型可以增加乳腺癌的发病风险(aOR,1.26;95% CI,1.02-1.54),并与乳腺癌钙化相关(OR,1.52;95% CI,1.21-1.90)。生存分析显示G等位基因型的乳腺癌患者预后差(P=0.036)。基于RYR3 mRNA 3'UTR和miR-367碱基互补原则和二级结构原理的热力学模型的预测结果显示miR-367与A基因型的结合能力高于G基因型。通过荧光素酶报告基因证实了rs1044129对miR-367与RYR3结合的影响。并在功能实验中发现RYR3作为钙离子通道对乳腺癌细胞生长、迁移、细胞内钙离子浓度的影响和细胞形态学的改变。 结论 rs1044129多态位点是一个新发现的影响miRNA调控靶基因的SNP,与响乳腺癌的发病风险、乳腺癌钙化和预后密切相关。
【学位授予单位】:天津医科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2011
【分类号】:R737.9

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