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神经生长因子和醛糖还原酶抑制剂在糖尿病周围神经病发病机制中作用的研究

卫重娟  
【摘要】: DNP是糖尿病最常见并发症之一,不仅增高糖尿病患者的死亡率,还严重影响患者的生活质量。糖尿病患者中DNP的患病率多数报道为30~40%。糖尿病病程和慢性高血糖的程度是DNP的危险因素。DNP可累及感觉、运动、自主神经,以感觉缺失为主。DNP在糖尿病中发生早,在人类DNP发病一年内即可测出NCV下降。病理表现不一,主要为有髓神经纤维变性、丢失、再生伴节段性脱髓鞘与复髓鞘,无髓神经纤维变性伴大量再生以及微血管病变。 近来人们比较关注NGF在DNP发病机制中的作用。神经肽SP、CGRP是介导疼痛的神经介质,受NGF的调节。有报道ARI可促进体外培养介质中NGF的产生和/或分泌,因此,我们将雄性Wistar大鼠分为五个组,除个正常对照组外,其余四组通过STZ静脉注射制成糖尿病模型,维持15周后一组作为糖尿病模型对照,另外三组分别给予NGF、Epalrestat和胰岛素治疗6周。分别在治疗前和治疗后6周时测定摇尾阈值来评估对热痛刺激的反应和神经电生理检查,包括NCV,M波波幅、远端潜伏期、H反射波幅、潜伏期等,尤其是H反射潜伏期因不随生长发育而改变而只受糖尿病本身影响,可作为客观评估未成熟大鼠DNP造模的指标。最后,取腓肠神经观察病理改变和有髓神经纤维计数。应用免疫组化和酶联免疫吸附方法测定DRG中SP、CGRP免疫阳性细胞率和血清及坐骨神经中NGF浓度以评估NGF及其相关神经肽在DNP发病机制中的作用。 结果显示STZ制成的糖尿病模型表现出血糖和HbA1c升高,体重下降及多食、多饮、多尿,说明造模成功。在糖尿病大鼠出现了摇尾阈值升高,MNCV 天律医科大学博士论文 和SNCV下降、M波和H反射的波幅下降及其潜伏期延长的电生理改变。电 镜下见髓鞘明显变性即髓鞘板层结构破坏和瓦勒氏变性,但有髓神经纤维计 数无明显变化。DRG中SP、CGRP免疫阳性细胞率下降,血清及坐骨神经中 NGF水平下降,提示NGF减少并通过对其相关肽的营养支持作用减弱在DNP 发病机制中起作用。摇尾阈值和M波、H反射的波幅在各治疗组均得到明显 改善,ARI对NCV及其潜伏期也有改善作用,而NGF和胰岛素只有部分改 善而无显著性,说明NGF主要作用于神经细胞体,因而对反映轴突功能的 波幅下降起作用,对与髓鞘相关的NCV无效,而且对NGF敏感的主要是小 的无髓慢传导神经纤维,而MNCV和SNCV反映的是大的有髓快传导和运动 神经纤维。胰岛素治疗未出现预期的从根本上阻滞DNP病因的疗效,提示 DNP病理机制的复杂性和多样性。各种治疗对形态学改变均无明显改善,提 示DNP应重在预防,早期治疗可能效果好。糖尿病大鼠血清和坐骨神经中 NGF和DRG中SP、CGRP水平下降,NGF和ARI治疗均有效,说明外源性 给予NGF能到达靶组织及其敏感神经元并发挥其生理功能。ARI对内源性NGF 的合成和l或释放起促进作用。另外,ARI的主要作用点是在与髓鞘相关的SC 内,抑制山梨醇的积累和NatK+ATPase活性的下降,同时还有改善神经血流 的作用,所以ARI 的治疗效果比较全面。胰岛素治疗只逆转了NGF下降而 对神经肽无效可能源于其与NGF结构上的相似性。各种治疗的不彻底性提 示 DNP发病机制中的多因素作用,增加 NGF的治疗剂量和治疗时限以及提 早干预、联合治疗可能会起较好作用。 我们还观察了 DNP患者服用 ARI EPaireSla[后的临床疗效,以甲钻胺做对 照,发现印irestat无明显副作用,能显著提高部分神经的NCV,只对自觉 神经症状评分中的冷感和腹泻作用有显著性,但多数患者自我感觉较好,说 必 明自觉症状和客观神经功能的改善不一定平行,或试验设计中的自觉症状评 分只分四个等级不足以充分反映患者较细微的主观感受改善。随着等级评分 更详尽,用药时限再延长可能会显示更另人满意的结果。


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