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《天津医科大学》 2004年
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组织因子和动脉粥样硬化、糖尿病关系的临床实验研究

丁春华  
【摘要】:动脉粥样硬化斑块的破裂和继之的血栓形成是导致急性冠脉综合征(包括不稳定型心绞痛,无Q波心肌梗死,Q波心肌梗死及心脏性猝死)的基础机制。斑块中含有的组织因子(即凝血因子Ⅲ,tissue factor,TF)在斑块血栓形成中起重要作用。糖尿病是冠心病的重要危险因素之一。在冠心病病人中有约1/5的人伴有糖尿病。高血糖所致的微血管病变及降糖治疗对微血管病变的益处已得到证实。但高血糖对大血管的作用机制及降糖治疗对大血管病变的作用尚未阐明。磺脲类降糖药在临床上广泛应用,但其在合并有心血管疾患的糖尿病病人中使用的安全性一直存在争议。他汀类药物是临床常用的降血脂药物,其对高血糖下动脉粥样斑块的作用和组织因子mRNA表达的影响目前罕见报道。血脂康是国产的降血脂药,含有洛伐他汀、不饱和脂肪酸、甾醇和少量的黄酮物质,在这些方面的研究也未见报道。 本研究利用高脂饮食和链脲佐菌素(STZ),建立动脉粥样硬化糖尿病大鼠模型,(1)观察高血糖对大血管的动脉斑块和粥样硬化动脉的组织因子mRNA表达影响,以及磺脲类降糖药物的作用及安全性。(2)他汀类药物(普伐他汀)对糖尿病动脉粥样硬化斑块的疗效和对粥样硬化动脉的组织因子mRNA表达的影响。(3)以普伐他汀作为对照,观察血脂康对糖尿病动脉粥样硬化斑块的作用,并探讨其与格列齐特合用的效果。(4)临床研究观察TF在急性冠脉综合症患者血浆中的水平和临床相关性,探讨TF在冠脉内血栓形成防治中的作用。 结果显示:(1)成功建立了动脉粥样硬化糖尿病大鼠模型,大鼠血糖和血总胆固醇明显升高,分别为16.17±4.72mmol/L和26.83±8.35mmol/L,具有典型的动脉粥样硬化的病理特征,内皮不完整,中膜平滑肌增生,平滑肌细胞排列紊乱并向内膜突起,可见泡沫细胞和炎性细胞侵润,为研究糖代谢紊乱在动脉粥样硬化中的机制提供了可靠的病理模型。(2)对动脉粥样硬化糖尿病大鼠,普伐他汀和血脂康的作用效果相似。与模型组相比,都可以降低血胆固醇(普伐他汀组、血脂康组和模型组分别为12.73±2.87mmol/L、 摘要 16.43士7.22nunol/L和31.6士9.slnunol/L,P0.01),降低血甘油三酷(各组 分别为0.42士0.06fnmol/L、0.55士0.Zmmol/L和0.92士0.37nunol/L,P(0.01), 降低粥样硬化主动脉的组织因子mRNA水平(各组分别为0.74士0.15、0.67 士0.15、1.05士0.1,P0.05),并减少主动脉的斑块面积(各组分别为0.27 士0.11、0.26士0.08、0.43士0.1,P(0.05)。(3)格列齐特不能降低动脉粥 样硬化糖尿病大鼠的血糖,格列齐特组和模型组血糖分别为17.71士 10.91mmol/L和17.82士9.82mmol/L,但可轻度降低血总胆固醇(22.72土 6.67nun。1/L、31.6士9.81二01/L,P(0.05)和甘油三醋(0.55士0.Zmm。1/L、 0.92士0.37Inlnol/L,P0.01)但格列齐特未能降低粥样硬化主动脉的组织因 子mRNA表达(0.92士0.15、1.05士0.1,P0.05),也未能减少主动脉斑块面 积的形成(0.43士0.13、0.43士0.1,P)0.05)。(4)未发现格列齐特与血脂 康在降低血糖、血总胆固醇、血甘油三醋方面存在交互作用,但血脂康降低 组织因子mRNA表达的作用被格列齐特所减弱(P0.05)。(5)本研究LogistiC 回归分析表明格列齐特增加动脉粥样硬化糖尿病大鼠的死亡率。(6)高血糖 未增加粥样硬化的主动脉的mRNA表达,模型组与单纯高脂组mRNA表达分别 为(0.96士0.25、1.05士0.10,P0.05)也未增加STZ糖尿病大鼠的动脉粥 样斑块面积(0.35士0.08、0.43士0.10,P)0.05)。(7)临床研究表明,心肌 梗死和不稳定型心绞痛病人血浆中TF含量(70.75士49.63pg/mL;85.49士 85.89pg/mL;)明显高于稳定型心绞痛病人(31.88士31.10 pg/mL)和正常人 (22.02士1 1.83 pg/mL)。TF水平与冠脉造影病变支数、中性粒细胞总数成 正相关(R=0.404,丹0.015:R=0.293,户0.012):与载脂蛋白A一I(ApoA一I)呈 负相关(R=一0.385,尸=0.027)。未发现TF与血糖相关。 结论:(1)普伐他汀和血脂康作用相似。可降低粥样硬化糖尿病大鼠血 脂、斑块面积和组织因子mRNA表达。(2)格列齐特格列齐特不能降低动脉粥 样硬化糖尿病大鼠的血糖,未降低粥样硬化主动脉的组织因子mRNA表达和主 动脉斑块面积;增加死亡率。(3)高血糖未增加粥样硬化的主动脉的mRNA 表达和斑块面积。(4)心肌梗死和不稳定型心绞痛病人血浆中TF含量明显高 于稳定型心绞痛病人和正常人;TF水平与冠脉造影病变支数、中性粒细胞总 数成正相关,与ApoA—I呈负相关,未发现TF与血糖相关。
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