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原小檗碱类生物碱作用差异的机理研究

郑洪艳  
【摘要】:原小檗碱类生物碱是一种异喹啉类生物碱,广泛存在于多种属植物体内,其药理作用广泛,其中抗菌、镇痛和降糖作用是临床常用的药理作用。我们通过实验观察原小檗碱型生物碱小檗碱、黄连碱、巴马汀、药根碱、延胡索乙素及罗通定的抑菌作用、镇痛作用和抗糖尿病作用的差异,并分别从理论上初步分析了其作用机理。 1.抑菌作用 采用平皿扩散法,研究了原小檗碱类生物碱对G~+菌(金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌)、G~-菌(痢疾杆菌、肺炎克雷伯杆菌)标准菌株的抑菌作用。对于G~+菌金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌,小檗碱的抑菌作用是巴马汀的3倍,是药根碱的10倍左右;对于痢疾杆菌的抑菌作用,小檗碱是黄连碱1.4倍,是巴马汀的10倍;对肺炎克雷伯菌仅小檗碱和黄连碱有抑菌作用,且小檗碱的抑菌作用是黄连碱的1.9倍。 分析结构表明,原小檗碱的季铵结构是抗菌活性所必须的结构,C2C3位的亚甲二氧基能增强抗菌活性。原小檗碱立体结构与四环素类和喹诺酮类结构叠合较好,提示作用机理有相似之处,可能通过抑制细菌核蛋白体30S亚基或DNA回旋酶A产生抑菌作用。配体-受体对接研究结果表明,原小檗碱与DNA回旋酶B和sortase B不匹配。 2.镇痛作用 给药1小时后,小鼠腹腔注射0.6%醋酸引起炎性疼痛,立即记录15分钟小鼠扭体次数,并计算药物对扭体反应的抑制率。罗痛定、延胡索乙素、小檗碱、巴马汀及黄连碱对扭体反应的抑制率分别为98.4,92.7,40.8,26.7,11.0%。罗通定、延胡索乙素和小檗碱的作用有统计学差异。分别测定给药前和单次灌 天津医科大学硕士研究生学位论灰 胃给药后30,60,120分钟的热板致痛阂值。罗通定和延胡索乙素在50mg/kg能 明显延长小鼠舔足时间,但小果碱、巴马汀和黄连碱150mg/kg对小鼠舔足时 间仍没影响。 理论计算表明,原小聚碱四氢化后(延胡索乙素,罗通定),B一C环的二面 角以及N一CS,N一C14的键长发生改变,由此引起立体结构发生明显改变,镇痛 作用显著提高。四氢原小璧碱的镇痛作用与其它化合物不同,可能主要通过中 枢起作用。而小聚碱等原小栗碱季胺盐与环氧酶对接有合理性,提示可能是通 过抑制环氧酶而产生镇痛作用。分子动力学模拟显示,原小聚碱化合物与环氧 酶2主要是通过范德华作用结合,而且2,3位及9,10位的取代基在与受体结合 时贡献不同,这可能与其对化学性疼痛的抑制率不同相关。 3.降糖作用 尾静脉快速注射四氧喀咙SOm叭g制造糖尿病小鼠模型,连续5天灌胃 给药,末次给药2小时后测空腹血糖。小璧碱、黄连碱Zoomg/kg对四氧嚓咙 小鼠有降糖作用,且二者的降糖作用与二甲双肌比较差别无显著性印0 .05),巴 马汀则无降糖作用。 原小聚碱化合物CZ,C3位的亚甲二氧基可能与其降糖作用有关。原小聚 碱化合物与胰岛素增敏剂受体PPAR一丫对接结果与实验结果有一定的可比性, 认为原小聚碱可能通过PPAR一Y受体发挥降糖作用。进一步的分子动力学模拟 显示,原小栗碱主要是通过范德华相互作用与PPAR一Y蛋白产生作用。 总之,原小璧碱类生物碱结构差异很小,而作用面很广,作用差异较大, 对构效关系的研究是一个很大的挑战。我们结合理论和实验研究,找到了一些 可能的作用规律,但要真正阐明作用规律,还需要大量更深入的理论和实验研 究。


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