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探针药咪哒唑仑评价肝药酶CYP3A活性的实验研究

朱学慧  
【摘要】:目的:以咪哒唑仑为探针,研究CYP3A选择性抑制剂酮康唑及急性肝损伤状态对大鼠肝脏CYP3A药物代谢酶体内外代谢活性的影响,建立评价肝脏CYP3A药物代谢功能的指标。 方法:1.建立咪哒唑仑(MDZ)的HPLC测定方法,以地西泮为内标,分别测定血浆、肝匀浆和肝细胞悬液上清液中的MDZ浓度。2.以MDZ为CYP3A底物,分两组实验:抑制剂组采用酮康唑(KTZ)为CYP3A选择性抑制剂,通过静脉注射负荷剂量与恒速滴注相结合的方法,使KTZ达到不同的稳态血药浓度,恒速滴注开始后2h,给大鼠舌静脉注射MDZ,在不同时间点采集血和肝样品并检测MDZ含量,观察不同程度抑制状态的肝微粒体CYP3A对MDZ在大鼠体内代谢的影响;肝损伤模型组,灌胃不同浓度四氯化碳,复制不同程度急性化学性肝损伤模型,在不同时间点采样并检测MDZ含量,观察肝微粒体CYP3A对MDZ体内代谢的变化。3.采用两步灌流技术及胶原酶消化法,分离大鼠肝细胞并进行悬浮培养,分两组进行实验。以MDZ为CYP3A底物,以不同浓度酮康唑和不同浓度四氯化碳溶液分别作为CYP3A选择性抑制剂为肝细胞损伤剂,观察不同程度抑制状态下和不同程度细胞损伤时肝微粒体CYP3A对MDZ的体外代谢的影响。 结果:1.整体实验中,KTZ抑制剂组与CCl_4损伤模型组的T_(1/2β)、CL、AUC、消除相T_(1/2)和K_(10)等参数具有相似的变化趋势,二者中、高浓度组血浆清除率CL明显低于对照组和低浓度组(P<0.05),各浓度组AUC有增加趋势,各浓度组与对照组相比,消除相T_(1/2)延长,K_(10)降低,且高浓度组与低浓度组比,两参数表现出显著性差异(P<0.05)。2.体外实验中,抑制剂各浓度组与对照组相比:①T_(1/β)明显延长(P<0.01),且随浓度增加,各组间表现出显著性差异(P<0.01或P<0.05)。②K_(10)明显减小(P<0.01),且高浓度组与中、低浓度组相比,有高度显著性差异(P<0.01)。③AUC明显增大,且随浓度增加,各组间呈现高度显著性差异(P<0.01)。④CL明显减小,且随浓度增加,各组 天津医科大学硕士减开究生学位论文 摘要 间表现出显著性差异护0.05)。损伤模型中各浓度组与对照组相比:①Tl。, 明显延长(P0.01)各浓度组之间差异无显著性(办0.05)。②K,。明显减小 (P0.01),且中浓度组与低浓度组相比,有显著性差异(P0.05)。③AuC明显 增大,cL明显减小(P0.05),且高浓度组与低浓度组相比,有显著性差异 (P0 .05)。3.体内与体外实验中,由cYP3A抑制组和模型组30min、120而n 两个时间点对应的MDZ血药浓度得出的清除率CL(30,:20)与总体清除率CLs 具有高度相关性(Ro.9,p0.01),且两参数与KTZ和CCI;浓度均呈明显负 相关(R- 0.5,P0.05)。 结论:L CYP3A抑制状态与肝细胞损伤状态对MDZ体内外代谢的抑制 作用具有一致性。2.以MDZ作为CYP3A探针药物,由静脉给药后3Omin 和120min两点血药浓度推算得到的清除率可以作为评价肝脏CYP3A代谢功 能的有效指标。


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