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H98遗传毒性及生殖毒性实验研究

傅鹏  
【摘要】:目的:为了保证新药临床应用的安全性,本文从遗传毒性和生殖毒性两方面对一类新药H98进行了安全性评价。我国的遗传毒性实验组合由微生物回复突变试验、哺乳动物培养细胞染色体畸变试验和啮齿动物微核试验组成,本文在已有的致突变研究资料的基础上,选用了我国新药(西药)临床前毒理学评价指导原则未要求,但近年来国外较多开展的姐妹染色单体交换(SCE)、胞质分裂阻滞法微核试验以及hprt基因位点突变分析等遗传毒性试验方法,对受试物的致突变性进行进一步研究。在致突变研究的同时还应用生殖毒性(Ⅰ段)实验方法评价雌性和雄性动物生殖细胞接触H98后对受孕能力、生殖系统及子代的影响。方法:1.遗传毒性实验方法:姐妹染色单体交换、胞质分裂阻滞法微核试验及hprt基因位点突变研究均采用CHL细胞体外培养实验。CHL细胞按2×10~5/ml的浓度接种于培养瓶中,在CO_2恒温箱中培养18h后加入不同浓度的受试物,常规收获。姐妹染色单体交换实验中加入Brdu对染色单体进行标记,每个剂量组选择20~25个第二周期分裂相细胞光学显微镜下计数SCE频率;胞质分裂阻滞法微核试验中加松胞素抑制胞质分裂呈现双核细胞,每个剂量组计数3000个双核细胞,计算其微核率(‰);hprt基因位点突变分析中含6-TG的样本1000个细胞中的突变细胞(双核或多核细胞)数除以不含6-TG的样本1000个细胞中的突变细胞数,得出hprt基因位点突变频率(10~(-3))。2.生殖毒性实验方法:将25~35g雄性小鼠按体重随机分为4组,每组20只,按12.5、50.0及200.0mg/kg经口给予H98连续9w,对照组给等容积的0.2%羧甲基纤维素钠溶液;比较各剂量组小鼠生育率及生殖器官的检查结果。雌性小鼠体重28~35g,随机分4组,每组35只,于合笼前2w给药,给药剂量及给药途径与雄性小鼠相同,分别至妊娠第14d及妊娠第18d解剖,比较各剂量组小鼠妊娠率、植入数、吸收胎数、活胎数、植入前(后)丢失率以及各组胎鼠畸形观察结果。结果:1遗传毒性实验结果:H98各剂量组SCEs/cells与对照组比较统计学差异不显著(P>0.05),未见药物引起的SCE频率增高;H98各剂量组双核细胞微核率及hprt突变频率与对照组比较统计学差异不显著 (乃0.05)。2生殖毒性实验结果:(l) H98给药组雄性小鼠生育率与对照组比较 统计学差异不显著(乃0.05),精子数、活精子率、精子畸形率及辜丸病理检 查均未见明显异常,未见与药物有关的生殖器官的损伤。(2) H98给药组雌性小 鼠妊娠率与对照组比较统计学差异不显著(乃0.05),仅200.Omg/kg组孕鼠妊 娠第18日解剖发现植入后丢失率高于对照组(只0.05)。(3)H98各剂量组仔鼠 发育良好,骨骼及内脏检查均未见明显异常。结论:1.H98各剂量组SCE频率 未见明显增高,刃‘未见药物影响的剂量效应关系:2.H98各剂量组双核细胞微 核率(%。)未见明显增高,hprt突变分析结果阴性;3.H98作用于小鼠生殖细 胞后,对受胎能力、生殖系统无明显影响,仅200.Omg/kg组造成死胎数增高 出现胚胎毒性。


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