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《天津医科大学》 2004年
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阴沟肠杆菌临床株对三代头孢菌素耐药机制及I类整合子介导的耐药性播散的研究

程玉谦  
【摘要】:阴沟肠杆菌是肠杆菌科肠杆菌属的一种重要菌种,其在院内感染的G~-致病菌中分离率逐年上升,尤其是在ICU。作为一种存在于人和动物肠道内的条件致病菌,它最常引起泌尿系统和呼吸系统感染,也可发生消化系统感染、伤口感染、菌血症和败血症,尤其是对于有以下危险因素的患者:如长期住院(尤其是在ICU)、患严重基础疾病如冠心病、糖尿病及肺心病等、长期应用广谱抗菌药物、进行侵袭性操作、放疗和化疗等免疫抑制剂的使用等。 阴沟肠杆菌可产生染色体介导的诱导型C类头孢菌素酶即AmpC酶,这一点对于临床治疗成败和抗生素的合理应用具有重要意义。阴沟肠杆菌临床株对青霉素类、头霉素类、阿莫西林/棒酸以及一、二代头孢菌素有较高的耐药性,主要是由于AmpC酶的存在。这是一类由G~-菌产生的不被克拉维酸抑制的丝氨酸头孢菌素酶组成的一个酶家族,属于功能分类的Bush-J-M_1群,分子结构分类为C类。酶底物主要是三代头孢菌素,头孢西叮和亚胺陪南是AmpC酶的强诱导剂。尽管三代头孢菌素不是AmpC酶的强诱导剂,但在临床应用时能选择出ampC基因去阻遏表达的突变株,对超广谱头孢菌素产生耐药性,从而使临床治疗失败。阴沟肠杆菌也常常携带质粒介导的超广谱β-内酰胺酶(ESBLs),这不仅加剧了细菌对β-内酰胺类抗生素的耐药性,且常赋予细菌对氨基糖甙类、喹诺酮类、四环素、氯霉素等抗生素的多重耐药性。耐药菌株出现的意义一方面在于它的致病性及给临床治疗带来的困难,另一重要方面是耐药基因的水平播散。耐药基因常以质粒、转座子和整合子的形式在不同种属细菌之间发生转移和积聚重排,造成多重耐药的临床致病菌的爆发流行。其中整合子是近几年研究的热点,其强大的携带各种耐药基因盒进行转移和重组的能力在耐药机制研究领域具有重要意义。本课题以2001—2002年度从我市八家三级甲等医院分 天津医科大学 硕士研究生学位论文 离的阴沟肠杆菌临床株着手,分析其临床流行病学资料,研究细菌对三代头抱 菌素的耐药机制并探讨整合子在介导耐药基因播散中的作用,为临床合理应用 抗生素和采取积极措施控制耐药基因的播散提供有力的理论依据。 第一部分:2001一2002年天津地区95株阴沟肠杆菌 临床株的耐药表型分析 目的:研究2001一2002年天津地区八家三甲医院95株社区和院内获得性阴沟肠 杆菌感染的临床分布与耐药表型,为临床合理选用抗菌药物提供科学依据。 方法:应用琼脂纸片扩散法〔K一B法)进行药敏试验,依据WHO细菌耐药监 测网提供的软件WHONETS分析所得临床数据。 结果:(l)阴沟肠杆菌感染的患者中以60岁的老年人多见,占53.7%。主要 疾病是肺感染,占85.3%。(2)阴沟肠杆菌临床株对头抱畔琳的耐药率最高, 其次是阿莫西林十克拉维酸和氨节西林,对三代头抱菌素的耐药率在 32.9%一66.7%。对亚胺培南的敏感性最高。对环丙沙星和阿米卡星耐药率分别 为25%和29.5%。(3)95株阴沟肠杆菌中有30株来自院内感染,65株来自社 区感染。多重耐药株为45株(院内感染菌20株和社区感染菌25株)。院内感 染菌对抗菌药物的耐药率普遍高于社区感染菌。 结论:阴沟肠杆菌作为院内感染致病菌,其耐药问题日益突出,尤其是对三代 头抱菌素的耐药性呈逐年上升趋势,且常常侵犯免疫力低下患者。治疗阴沟肠 杆菌引起的感染要根据药敏结果选择使用三代头抱菌素、喳诺酮类及氨基糖贰 类抗菌药物,重症感染可用亚胺培南。由阴沟肠杆菌造成的院内感染和名重耐 天津医科大学 硕士研究生学位论文 药性也呈上升趋势,预防重点在于切断各种传播途径,减少耐药基因在院内的 播散,从而避免耐药菌株造成的感染的爆发流行,进一步提高医疗质量。 第二部分:耐三代头抱菌素阴沟肠杆菌耐药机制的研究 目的:通过检测阴沟肠杆菌产生去阻遏型AmpC酶和ESBLs的情况,分析阴 沟肠杆菌对三代头抱菌素的主要耐药机制。 方法:运用双纸片协同试验和正交三维试验检测耐药菌株的产酶情况:通过接 合传递试验和质粒谱分析等方法探讨细菌耐药性的播散规律:以阴沟肠杆菌的 看家基因gapA为参照基因,应用逆转录(RT)一PCR方法分析产去阻遏型 AmpC酶临床株ampC基因的mRNA表达水平:应用PcR分析cTx一M型 ESBLs在阴沟肠杆菌中的分布。 结果:(l)38株对三代头抱菌素耐药的阴沟肠杆菌中,23株菌产生ESBLs,占 60.50,0(23/38):10株菌产生去阻遏型AmpC酶占26.3%(10/38);5株菌同时产 生这两种酶占13.2%(5/38);(2)在28株产生ESBLs的阴沟肠杆菌中,21株 菌产生CTX一M型ESBLs,占75%(21/28);对5株同时产两种酶的细菌进行 接合传递试验发现有4株菌CHll,CH23,CH29及TS接合传递成功,母株 的CTX一M型ESBLs传递给接合子株。其中CHll产生的去阻遏型Ampc酶 亦在质粒上,耐药表型可通过质粒传递到受体菌株大肠杆菌ECNK5449,CHll 产生超超广谱p一内酞胺酶(SSBLs);(3)对10株正交三维试验阳性菌株及2 株三维试验阴性菌株进行RT-PCR,在未用诱导剂的情况下,与后者相比,10 株菌的ampc基因均呈高水平表达,确证为产去阻遏型AmpC酶的菌株,与 天津医科大学 硕士研究生学位论文 三维试验结果一致。 结论:对三代头抱菌素耐药的阴沟肠杆菌?
【学位授予单位】:天津医科大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2004
【分类号】:R516

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