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《哈尔滨理工大学》 2010年
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二甲基精氨酸二甲胺水解酶-1的理论研究

孙馨  
【摘要】:二甲基精氨酸二甲胺水解酶(Dimethylarginie Dimethylaminohydrolase,DDAH)是一种胞浆蛋白酶,包括DDAH-1和DDAH-2两种亚型,能特异性水解内源性一氧化氮合酶(NOS)抑制物一甲基胺-L-精氨酸(MMA)和非对称二甲基胺-L-精氨酸(ADMA)而上调NOS活性,对治疗由NOS功能紊乱引发的疾病有着重要的意义。大量的DDAH-1及与其抑制剂复合物晶体结构被解析,使我们可以在原子水平上了解DDAH-1的结构以及与其抑制剂的结合模式和相互作用。但是,静态的结构分析对研究DDAH-1与其抑制剂相互作用时构象的动态变化过程是十分有限的。本论文运用分子对接和分子动力学模拟方法,研究DDAH-1与其抑制剂亚胺基烯丁基-L-鸟氨酸(L-VNIO)、亚胺基丙基-L-鸟氨酸(Me-L-NIO)和甲氧乙烷基-L-精氨酸(L-NMEA)的结合模式和相互作用,从而深入了解DDAH-1的结构和功能的关系,并根据计算结果设计了抑制效果更强的亚胺基苯乙基-L-鸟氨酸(Ph-L-NIO),希望这能对治疗NOS功能紊乱的药物设计提供参考。 论文主要包括以下几个方面的工作: 1.X-ray和NMR实验已经给出了DDAH-1的三维结构,利用分子力学和分子动力学方法,采用Discover-3程序优化DDAH-1的三维结构;运用Builder程序设计配体L-VNIO、Me-L-NIO、L-NMEA和Ph-L-NIO,并用Gaussian03程序B3LYP/6-31G(d, p)水平对所有配体初始几何结构进行结构的优化。 2.从Frey的文献得知DDAH-1的活性口袋主要由以下氨基酸残基构成:Asp72、Phe75、Asp78、Arg97、Arg144、His172和Asp268,这里将不需再使用任何理论方法进行搜索。分子对接采用Affinity程序,分别从收集到的10个最优构象中选取能量最低的构象作为动力学模拟的研究对象(L-DDAH-1、M-DDAH-1、N-DDAH-1和P-DDAH-1)。 3.运用Discover-3对复合物(L-DDAH-1和N-DDAH-1)进行动力学模拟。研究DDAH-1与其抑制剂(L-VNIO和L-NMEA)的相互作用和结合模式,结果表明L-VNIO比L-NMEA对DDAH-1的抑制效果强,得到了与实验中测得IC_(50)值大小一致的结果。 4.运用Discover-3对复合物(M-DDAH-1和P-DDAH-1)进行动力学模拟。研究DDAH-1与其抑制剂(L-VNIO、Me-L-NIO和Ph-L-NIO)的相互作用和结合模式,结果表明:L-VNIO比Me-L-NIO对DDAH-1的抑制效果强,得到了与实验中测得IC_(50)值大小一致的结果,并且所设计的Ph-L-NIO对DDAH-1的抑制效果最强。
【学位授予单位】:哈尔滨理工大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2010
【分类号】:TQ226.31

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