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《河北医科大学》 2011年
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2型糖尿病骨质疏松症的基础与临床研究

王燕  
【摘要】:目的:骨质疏松症(Osteoporosis, OP)是严重威胁中老年人群,尤其是绝经后女性的一种全身性骨病,如何有效防治骨质疏松已成为当今国内外学者热切关注的课题。绝经后骨质疏松症(Postmenopausal Osteoporosis, PMOP)是原发性骨质疏松症中的最常见类型,发生于绝经后女性,虽然目前尚无确切流行病学资料数据,但美国第3次全国营养与健康调查显示,全国50岁以上女性OP患病率13%-18%。加拿大OP多中心研究随机调查结果显示女性腰椎OP和股骨颈OP患病率分别为12.1%和7.9%,总患病率为15.8%。20世纪90年代,欧洲29个研究中心(英国后来也加入)进行前瞻性OP研究(骨密度测量和腰椎变形研究),根据世界卫生组织(WHO)诊断标准测量50岁以上女性人群股骨颈和粗隆间骨密度,结果显示欧洲女性OP患病率为2%-11%,挪威50岁以上妇女中有14%-36%患OP。我国学者采用分层多阶段整群抽样方法对中国五大行政区的40岁以上人群进行调查,应用双能X线骨密度仪(Dual-energy X-ray absorptiometry, DXA)测量骨密度(Bone Mineral Density, BMD),并按照WHO诊断标准,发现OP总患病率为12.4%,其中男性为8.5%,女性为15.7%,两者之间的差异有统计学意义。 骨质疏松症发病机制非常复杂,机体的骨重建失衡目前被认为是骨质疏松发生的根本机制。骨重建是指去除骨骼局部旧骨代之以形成新骨的过程,是成熟骨组织的一种重要替换机制,是破骨细胞与成骨细胞一个成对的、相耦联的细胞活动过程。破骨细胞(osteoclast, OC)是骨吸收的主要细胞,它的多少及活性直接决定骨吸收能力。成骨细胞(osteoblast, OB)是促进骨形成的细胞。骨吸收和骨形成的速率构成骨转换率。骨重建过程受到遗传、内分泌、年龄和细胞因子等诸多因素影响,女性绝经是骨质疏松发生的主要病因之一,越来越多的证据表明T2DM影响骨代谢,造成骨转换率及骨量改变,使骨折危险性升高,T2DM对绝经后骨质疏松的骨重建及骨转换影响还不清楚。在维持骨重建的动态平衡中,系统或局部骨生长调节因子发挥着重要作用,研究发现Wnt信号通路在成骨细胞的发育及分化过程中扮演重要角色。人类遗传学和动物研究表明,Wnt/低密度脂蛋白受体相关蛋白5(The low density lipoprotein receptor-related protein 5, LRP5)/β-连环蛋白(β-catenin)是骨量形成的重要调节因子。tunt相关基因2(Runx2)是骨形成的关键基因,Runx2的表达是成骨细胞开始分化的标志。信号转导通路Wnt/LRP5/β-catenin涉及Runx2活性或表达的调控。而核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)信号通路是在破骨细胞分化时的信号转导途径,核因子-κB受体活化因子配体(receptor activator of NF-κB ligand, RANKL)的信号可经核因子-κB受体活化因子(receptor activator of NF-κB, RANK)传递给连接蛋白肿瘤坏死因子受体相关因子6(TNF receptor-associated factor 6, TRAF6)活化NF-κB,NF-κB再通过下游的活化T细胞核因子1蛋白(nuclear factor of activated T cell 1, NFATc1 )调节破骨细胞的形成。因此Wnt和NF-κB信号通路的相关因子表达改变可影响骨形成和骨吸收的动态平衡,导致骨质疏松的发生。 我国2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM)患病率快速增长,且年龄越大,患病率越高。资料显示2型糖尿病影响骨转换,导致骨折危险性增高。2型糖尿病和绝经后骨质疏松关系并不清楚。本研究通过制备2型糖尿病骨质疏松大鼠模型,测定骨密度及骨转换生化标记物,体外培养成骨细胞和破骨细胞,观察骨组织基因mRNA表达,并结合临床试验探讨2型糖尿病骨质疏松症特点,为阐明2型糖尿病骨质疏松发生的分子学机制及防治提供一条新思路。 方法: 动物实验: 第一部分:健康雌性Wistar大鼠100只,适应性喂养1周后随机分为对照组(NS,n=24),去卵巢组(NOVX,n=26),2型糖尿病组(DS,n=24),2型糖尿病去卵巢组(DOVX,n=26),组间大鼠体重无统计学差异,其中糖尿病组(DS和DOVX)高糖高脂饲料(常规饲料中加入20%蔗糖、15%熟猪油、2.5%胆固醇)喂养8周后腹腔给予链脲佐菌素(streptozotocin,STZ 0.1mmol/L,柠檬酸钠配制,pH4.2) 30mg/kg注射制备2型糖尿病动物模型,无糖尿病组(NS和NOVX)注射相同体积的柠檬酸缓冲液。1周后选取尾静脉取血测空腹血糖(FBG)≥7.8mmol/L确定为T2DM动物模型,糖尿病模型复制成功1周后无菌条件下NOVX和DOVX组大鼠麻醉后行双侧卵巢切除手术,NS和DS组仅去除部分脂肪,以去卵巢术当天为基值,0周各组大鼠测血糖(FBG)、胰岛素(FINS),计算胰岛素敏感指数(IAI)。0、4、8和12周末雌激素(E2)水平、腰椎骨密度(BMD)。 第二部分:于去卵巢术后第0、4、8、12周末每组大鼠随机选取5只拉颈处死行成骨细胞和破骨细胞体外培养,倒置显微镜下观察成骨细胞数量、形态变化,传代至第三代时碱性磷酸酶染色鉴定成骨细胞,并用MTT法判断成骨细胞生长活力。破骨细胞培养7天后,固定细胞,抗酒石酸酸性磷酸酶(Tartrate-Resistant Acid Phosphatase, TRAP)染色,倒置相差显微镜下每孔计数。同期内眦静脉取血测定骨特异性碱性磷酸酶(Bone Alkaline Phosphatase, BALP)和抗酒石酸酸性磷酸酶5b(TRACP5b)浓度。 第三部分:于去卵巢术后第4、8、12周末,每组大鼠随机选取5只分离胫骨置液氮冷冻后-80℃保存备用,提取总RNA时取出骨组织约100mg快速放入研钵中,加1mL Trizol裂解液磨碎,参照Trizol RNA提取试剂说明书进行,反转录后以适量cDNA为模板扩增Runx2、LRP5、β-catenin、TRAF6、NF-κB、NFATc1的mRNA表达。PCR产物在8%聚丙烯酰胺凝胶上200v恒压电泳1h,溴化乙锭溶液染色10min,应用凝胶成像图像分析系统进行吸光度扫描,计算相对表达量与β-actin比值。 临床试验部分:选取150例门诊查体无糖尿病绝经后女性,年龄50-70岁,绝经年限2-14年;150例我院内分泌科住院2型糖尿病女性绝经患者,年龄48-70岁,绝经年限1-14年,符合1999年WHO糖尿病诊断标准。双能X线骨密度测定仪(DXA)测定两组人群腰椎2-4(L2-4)、股骨颈(Neck)、大转子(Great T)、粗隆间(InterTro)骨密度(BMD),比较各部位骨量及骨质疏松发生率情况。依照1998年WHO原发性骨质疏松诊断标准,将糖尿病组所有入选患者分为骨量正常组(NP)、骨量减低组(DP)和骨质疏松组(OP),登记年龄(Age),绝经年限(PMD),糖尿病病程(DMD),测定身高、体重,计算体重指数(BMI)。随机血样测定糖化血红蛋白(HbA1c)。静脉血化验空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素(FIns)、雌激素(E2),Ⅰ型胶原C端肽(CTX-I)、抗酒石酸酸性磷酸酶5b (TRACP5b)、骨特异性碱性磷酸酶(BALP)。探讨绝经后2型糖尿病患者骨质疏松发生的影响因素和骨转换特点。 结果: 动物实验第一部分:①血糖(FBG):0周时糖尿病组(DS、DOVX)大鼠FBG显著高于非糖尿病组(NS、NOVX) ( p0.05)。②胰岛素(INS)和胰岛素敏感指数(IAI):0周时糖尿病组(DS、DOVX)大鼠胰岛素明显高于非糖尿病组(NS、NOVX) (p0.05),0周时糖尿病组(DS、DOVX)大鼠胰岛素敏感指数均明显低于非糖尿病组(NS、NOVX)( p0.05)。③雌激素(E2):0周时DOVX和DS组大鼠明显低于NOVX和NS组(p0.05);4、8和12周时DOVX组大鼠明显低于NS、NOVX和DS组(p0.05),NOVX组大鼠明显低于NS组(p0.05);8和12周DS组大鼠明显低于NS组(p0.05)。④骨密度(BMD):4、8和12周DOVX、NOVX组大鼠骨密度均明显低于NS组与DS组(p0.05),8和12周DS组大鼠明显低于NS组(p0.05)。 动物实验第二部分:①BALP:0周时各组大鼠血清BALP均未见明显差异(p0.05)。4周时DOVX组大鼠血清BALP浓度与NS组比较无明显差异(p0.05),与NOVX组比较明显减低(p0.05),与DS组比较无明显差异(p0.05);NOVX组大鼠血清BALP浓度明显高于NS组(p0.05);DS组血清BALP浓度与NS组比较无明显差异(p0.05)。8周时DOVX组大鼠血清BALP浓度与NS和NOVX组比较无明显差异(p0.05),与DS组比较明显升高(p0.05);NOVX组血清BALP浓度与NS组比较无明显差异(p0.05);DS组血清BALP浓度明显低于NS组(p0.05)。12周时各组血清BALP浓度均无明显差异(p0.05)。②TRACP5b:0周时各组大鼠血清TRACP5b均未见明显差异(p0.05)。4周和8周时DOVX组TRACP5b浓度均明显高于NS组(p0.05),与DS组和NOVX组比较均无明显差异(p0.05);NOVX组TRACP5b浓度明显高于NS组(p0.05);DS组TRACP5b浓度明显高于NS组(p0.05)。12周时DOVX组TRACP5b浓度明显高于NS组、NOVX组、DS组(p0.05);NOVX和DS组TRACP5b浓度分别与NS组比较均无明显差异(p0.05)。③成骨细胞增殖活力:4、8和12周时DOVX组大鼠成骨细胞生长活力与NS组比较无明显差异(p0.05),与NOVX组比较明显减低(p0.05),与DS组比较明显增高(p0.05);NOVX组大鼠成骨细胞生长活力明显高于NS组(p0.05);DS组大鼠成骨细胞生长活力明显低于NS组(p0.05)。④破骨细胞计数:4、8和12周时DOVX组大鼠破骨细胞计数明显高于NS和DS组(p0.05);NOVX组大鼠破骨细胞计数明显高于NS组(p0.05);DS组大鼠破骨细胞计数明显高于NS组(p0.05)。 动物实验第三部分:①Wnt信号通路相关因子表达:4、8和12周时DOVX大鼠LRP5和β-catenin表达均明显低于NS组(p0.05);4周时DOVX大鼠Runx2表达与NS组比较无明显差异(p0.05),8和12周时DOVX大鼠Runx2表达均明显低于NS组(p0.05)。4、8和12周时NOVX大鼠LRP5和β-catenin表达均明显低于NS组(p0.05);4和12周时NOVX大鼠Runx2表达明显低于NS组(p0.05),8周时NOVX大鼠Runx2表达与NS组比较无明显差异(p0.05)。4和8周时DS组大鼠LRP5和β-catenin表达均明显低于NS组(p0.05),12周时DS组大鼠LRP5表达明显低于NS组(p0.05),β-catenin表达与NS组比较无明显差异(p0.05)。4和8周时DS组大鼠Runx2表达与NS组比较无明显差异(p0.05),12周时DS组大鼠Runx2表达明显低于NS组(p0.05)。②NF-κB信号通路相关因子表达:4、8和12周时DOVX组大鼠TRAF6、NF-κB和NFATc1表达均明显高于NS组(p0.05)。4周时NOVX组大鼠TRAF6表达明显低于NS组(p0.05),NF-κB表达明显高于NS组(p0.05),NFATc1表达与NS组比较无明显改变(p0.05),8和12周时NOVX组大鼠TRAF6、NF-κB和NFATc1表达均明显高于NS组(p0.05)。4周时DS组大鼠TRAF6表达明显低于NS组(p0.05),NF-κB和NFATc1表达均明显高于NS组(p0.05);8周时DS大鼠TRAF6表达与NS组比较无明显改变(p0.05),NF-κB和NFATc1表达均明显低于NS组(p0.05);12周时DS组大鼠TRAF6和NF-κB表达明显高于NS组(p0.05),NFATc1表达与NS组比较无明显变化(p0.05)。 临床研究部分:①绝经后2型糖尿病患者骨质疏松患病率为54%;②绝经后2型糖尿病患者各部位骨量与无糖尿病患者比较无明显差异;③绝经后2型糖尿病骨质疏松组患者年龄、绝经年限、糖尿病病程及空腹血糖水平明显高于骨量减少和骨量正常组(OP vs NP,p0.05;OP vs DP,p0.05),胰岛素和雌激素水平明显低于骨量减少和骨量正常组(OP vs NP,p0.05;OP vs DP,p0.05);年龄、绝经年限、糖尿病病程及空腹血糖与骨密度呈负相关,胰岛素和雌激素水平与骨密度呈正相关;④2型糖尿病骨质疏松组患者CTX-I、TRACP5b、BALP水平明显高于骨量减少和骨量正常组(OP vs NP,p0.05;OP vs DP,p0.05),CTX-I与腰椎2-4、股骨颈骨密度呈明显负相关(p0.05),与大转子、粗隆间骨密度无明显相关性;TRACP5b、BALP与腰椎2-4、股骨颈、大转子、粗隆间骨密度呈明显负相关(p0.05),TRACP5b与各部位骨密度相关性最强。 结论: 1实验性2型糖尿病大鼠双侧卵巢切除4周成功建立2型糖尿病骨质疏松大鼠模型; 2 2型糖尿病大鼠骨量低于正常大鼠;2型糖尿病卵巢切除大鼠骨量与卵巢切除大鼠骨量无明显差异; 3 2型糖尿病骨质疏松大鼠重建特点表现为:骨形成稳定,骨吸收活跃,其发生发展与糖尿病和卵巢切除有关; 4 Wnt信号通路与NF-κB通路影响2型糖尿病骨质疏松大鼠骨重建,Wnt信号通路中β-catenin表达下降与NF-κB通路中NF-κB表达增强可能为2型糖尿病骨质疏松发生的重要分子生物学机制之一; 5绝经后2型糖尿病患者骨质疏松患病率54%。年龄增长、绝经年限和糖尿病病程延长、空腹血糖增高和长期血糖控制不理想、胰岛素缺乏和雌激素降低增加绝经后2型糖尿病患者骨质疏松的危险;骨吸收标记物TRACP5b可作为预测绝经后2型糖尿病骨质疏松的早期敏感指标。
【学位授予单位】:河北医科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2011
【分类号】:R580

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7 杨铭;贾杰;吴毅;;“2型糖尿病经穴电刺激下有氧运动技术”的社区应用研究[A];中国康复医学会运动疗法分会第十一届全国康复学术大会学术会议论文摘要汇编[C];2011年
8 刘忠厚;;骨质疏松诊断治疗概论与进展[A];中国老年学学会2006年老年学学术高峰论坛论文集[C];2006年
9 岳仁宋;王帅;陈源;员富圆;廖秋双;王丹;;治未病理论在2型糖尿病防治中的应用[A];第十二届全国中医糖尿病大会论文汇编[C];2010年
10 陈树源;于波;;冠心病合并2型糖尿病的临床分析[A];第十三次全国心血管病学术会议论文集[C];2011年
中国重要报纸全文数据库 前10条
1 蒲昭和;防骨质疏松症应从30岁开始[N];卫生与生活报;2006年
2 本报记者 陈铮;对2型糖尿病进行多重危险因素强化干预有重要意义[N];中国医药报;2010年
3 应梦佳 编译;揭开1型糖尿病的“假面具”[N];医药经济报;2011年
4 编译 曹淑芬;抑郁增加患2型糖尿病的风险[N];医药经济报;2009年
5 王建华 山东省济南医院糖尿病诊疗中心;2型糖尿病,儿童难以承受之重[N];医药经济报;2011年
6 本报记者 张士国;2型糖尿病临床治疗更趋安全[N];健康报;2011年
7 记者 李天舒;儿童青少年2型糖尿病趋增[N];健康报;2008年
8 笑阳;我国开展大型糖尿病基因研究[N];工人日报;2009年
9 岳阳;我国科学家揭示2型糖尿病发生新机制[N];中国医药报;2009年
10 驻沪记者 魏赟;2型糖尿病防治:做好三件事[N];医药经济报;2011年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 王燕;2型糖尿病骨质疏松症的基础与临床研究[D];河北医科大学;2011年
2 郭帮富;骨质疏松症患者成骨细胞基因表达与中医证型的相关性研究[D];广州中医药大学;2008年
3 韩利华;脉冲电磁场防治骨质疏松症的体内外实验研究[D];第四军医大学;2004年
4 王建;大豆异黄酮对不同雌马酚代谢表型绝经后妇女骨质疏松症防治效应及机制研究[D];第三军医大学;2009年
5 吴健雄;骨质疏松症中医证型的研究[D];广州中医药大学;2010年
6 马元;通补并用法对原发性骨质疏松症生存质量的影响[D];北京中医药大学;2007年
7 詹仓侨;淫羊藿对肌肉素质的影响的临床与实验研究[D];南方医科大学;2009年
8 杨军;从蛋白质组学角度探讨壮骨止痛方治疗骨质疏松症的作用机制[D];湖南中医药大学;2012年
9 年华;二仙汤抗骨质疏松的物质基础研究[D];第二军医大学;2006年
10 刘素荣;强肾胶囊治疗糖尿病骨质疏松症的临床与实验研究[D];山东中医药大学;2001年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 李丽荣;脉冲电磁场治疗骨质疏松症的初步研究[D];第四军医大学;2005年
2 高荣;云克治疗绝经后2型糖尿病并骨质疏松症患者疗效观察[D];新疆医科大学;2010年
3 陈浩;视黄醇结合蛋白4与2型糖尿病及颈动脉中层内膜厚度的相关性研究[D];广西医科大学;2012年
4 孟湧生;黄连素对2型糖尿病血脂异常调脂研究[D];中国中医科学院;2010年
5 杨彬;RBP4单核苷酸多态性与2型糖尿病的相关性研究[D];南华大学;2010年
6 李翔;2型糖尿病与肺癌的相关性分析[D];广西医科大学;2012年
7 石鑫;SRC-1基因多态性与2型糖尿病的关联性研究[D];吉林大学;2012年
8 马静;广西壮族人Caveolin-3基因多态性与2型糖尿病的关系[D];广西医科大学;2011年
9 曾俊;利拉鲁肽对2型糖尿病人血浆Omentin水平的影响[D];重庆医科大学;2011年
10 王玲;AHSG基因多态性、血浆水平及骨密度改变与2型糖尿病下肢动脉粥样硬化的相关性研究[D];昆明医学院;2010年
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