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《河北医科大学》 2011年
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骨骼肌缺血后处理对兔心肌坏死和调亡的作用

任慧敏  
【摘要】:近年来,随着冠心病发病率的不断上升,冠心病已成为危害人类健康的主要疾病之一,其中心肌梗死在许多国家更是成为第一致死原因。冠状动脉内溶栓治疗、冠状动脉介入术以及冠状动脉搭桥术已被广泛应用于临床,但无论哪种治疗措施均可引起心肌再灌注损伤。这些损伤包括心肌收缩功能障碍、再灌注心律失常、心肌细胞膜通透性改变等等,从而直接影响到治疗效果。因此,探求积极、有效的治疗措施以减少心肌缺血再灌注损伤有着重要的临床意义。 1986年,Murry等人首次提出缺血预处理的概念,即心肌在一次或多次短暂的缺血再灌注后对随后出现的较长时间的缺血再灌注有着较强的耐受力。随后大量的实验证明了预处理的保护作用。但由于临床中心肌缺血时间的不可预知性,使预处理的临床应用受到了很大限制。后来,Zhao等人在对犬心肌缺血再灌注的研究中提出缺血后处理的概念。再灌注早期重复给予几次冠脉闭塞与再通,能够明显减轻再灌注损伤。缺血后处理在多种动物的心脏模型如犬、猪、兔中均证实对心脏有保护作用。随后,不同种属动物的不同器官如脑、肝、肾、骨骼肌等也被证实有不同程度的保护作用。2005年,Faraz、Kerendy等人对鼠模型的研究发现在心肌再灌注前给予肾缺血与再灌注,能够减少心肌组织肌酸激酶的含量,降低心肌梗死的面积,从而提出远端缺血后处理具有心肌保护作用,并证实这一作用与腺苷等受体的激活有关。 目前,对心肌远端缺血后处理的研究已从肝、肾、脑等重要器官发展到骨骼肌组织。骨骼肌远端缺血后处理具有操作简单、安全、方便等特点,已有研究证实骨骼肌缺血后处理对再灌注心肌细胞的坏死具有一定的保护作用,但骨骼肌的缺血后处理对兔心肌细胞的凋亡是否具有同样的保护作用及其机制,目前的研究较少,本实验预对此问题进行研究。 目的:探讨在体情况下,骨骼肌缺血后处理对兔缺血再灌注心肌坏死和凋亡的影响。 分组与方法: 36只雄性新西兰大白兔(购于河北医科大学动物实验中心),体重2.5-3Kg,随机分成3组(每组随机选取6只进行梗死范围的测定,另外6只进行凋亡测定),如: 1)假手术组(Sham):仅开胸暴露心脏,冠状动脉左室支中点处穿线,不结扎; 2)缺血对照组(I/R):冠脉左室支阻断45min后开放再灌注120min; 3)远端后处理组(RPostC):在冠脉缺血39min时采取双下肢髂外动脉闭塞5min,在心肌再灌注前1min结束双下肢后处理,心肌再灌注120min。 本实验采用兔在体心脏开胸暴露冠状动脉的左室支,在左心耳下缘与心尖连线中点穿线结扎法制作心肌缺血再灌注模型;采用游离双下肢髂外动脉并用动脉夹定时夹闭、开放固定部位方法制作骨骼肌缺血再灌注模型;采用颈动脉采血、离心,化学法测定血清CK及LDH。采用依文思蓝(Evans)加TTC双重染色法,采用面积计算及重量测量的方法确定心肌缺血区(ischemic zone,IZ)及心肌梗死区(necrotic zone,NZ)范围;采用Tunel法,即末端脱氧核苷酸转移酶(terminal deoxynucleotidyl transferase,TdT)介导的生物素(dUTP)切口末端标记法进行心肌细胞凋亡的测定;采用免疫组化法测定casepase-3、Bcl-2及Bax蛋白的表达。 结果: 1各组动物血流动力学指标及一般情况观察 1.1血流动力学指标 三组实验动物在缺血前、缺血后45min及再灌注60min、120min时的心率(HR,bpm)和平均动脉血压(MAP,mmHg)均未见统计学差异。 在整个实验过程中,3组实验动物在不同时间点的心率(HR,bpm)总体呈下降趋势,平均动脉血压(MAP,mmHg)在心肌缺血时总体亦呈下降趋势,在再灌注后开始有所回升,在再灌注120min末基本恢复到缺血前水平,但这种变化无统计学差异(P0.05)。 1.2三组动物基础值指标 在实验中,缺血对照(I/R)组与远端缺血后处理(RPostC)组动物在体重(G)、左室重量(LV)及左室支结扎所造成的心肌缺血程度之间无统计学差异(P0.05)。 2心肌缺血及梗死范围: 2.1三组动物之间缺血区范围的比较: 缺血区范围用缺血区与左心室的面积比及重量比两项指标来衡量,用IZ/LVg表示缺血区重量/左室重量;用IZ/LVs表示缺血区面积/左室面积。缺血对照组(I/R)与骨骼肌后处理组(RPostC)的缺血区范围(IZ/LVg、IZ/LVs)均未见统计学差异(P0.05)。 2.2三组动物之间梗死区范围的比较: 心肌梗死区范围用梗死区与缺血区的面积比及重量比来表示,分别用NZ/IZs(面积比)和NZ/IZg(重量比)来表示。 与缺血对照组(I/R)相比,骨骼肌后处理组(RPostC)的心肌梗死区范围明显减小(I/R:NZ/IZg 35.9±6.3%、NZ/IZs 32.7±6.8% vs RPostC:NZ/IZg 19.4±5.6%、NZ/Izs17.11±7.74%,P0.05)。 3血清肌酸激酶(CK)及乳酸脱氢酶(LDH) 3.1血清肌酸激酶(CK)的变化: 三组在缺血前CK无统计学差异(P0.05)。在心肌再灌注末,RPostC组与I/R组相比,CK释放明显减少(3997±865U/L vs 6885±1202U/L, P0.05) 3.2乳酸脱氢酶(LDH)的变化: LDH各组基础值无统计学差异(P0.05)。再灌注120min末I/R组及RPostC组LDH值显著高于Sham组(324±89 vs 180±47、294±95 vs 180±47,P0.05),但RPostC组与I/R组之间无统计学差异。 4 Tunel检测的结果 假手术组兔心肌组织只有少量凋亡细胞,缺血再灌注组缺血区出现大量凋亡细胞,凋亡指数为(35.81±1.10)%,远端后处理组缺血区心肌凋亡指数为(21.79±1.07)%,显著低于缺血再灌注组(P0.05)。 5 Caspase-3蛋白检测结果 与假手术组(4.57±1.72)%比较,缺血再灌注组Caspase-3阳性细胞指数明显增加,(39±2.43)% (P 0.05) ;而RPostC组的阳性细胞指数(25.03±1.16)%与缺血再灌注组比较显著减小(P 0.05)。 6 Bcl-2及Bax的表达 与假手术组比较,缺血对照组及远端后处理组Bax蛋白表达指数、Bcl-2蛋白表达指数均升高,远端后处理组的Bax/Bcl-2比值降低,而缺血对照组的Bax/Bcl-2比值升高。与缺血对照组相比较,远端后处理组Bax蛋白表达指数及Bax/Bcl-2比值显著降低,Bcl-2表达指数显著升高,差异均有统计学意义(P 0.05)。 结论: 1、本研究发现,在再灌注早期给予兔双下肢髂外动脉短暂缺血再灌注可以减轻兔心肌缺血再灌注损伤。降低血清肌酸激酶的值、减少心肌梗死的范围。 2、在再灌注早期给予兔双下肢髂外动脉短暂缺血再灌注可以减少心肌的凋亡。
【学位授予单位】:河北医科大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2011
【分类号】:R541.4

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