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《河北医科大学》 2011年
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肾炎宁对IgA肾病大鼠肾脏组织型纤溶酶原激活物及纤溶酶原激活物抑制剂-1表达的影响

高艳  
【摘要】:目的:IgA肾病(IgA nephropathy, IgAN)是指IgA或以IgA为主的免疫球蛋白呈团块状沉积于肾小球系膜区及毛细血管袢的一种原发性肾小球疾病,临床表现以血尿为主,可伴有不同程度的蛋白尿、高血压及肾功能的损伤,是我国常见的肾小球疾病之一,也是导致终末期肾衰的主要原因之一。目前认为,肾小球硬化和肾间质纤维化是导致多种肾脏疾病发展为终末期肾衰的主要原因,而细胞外基质(extracellularmatrix, ECM)的积聚则是导致肾小球硬化的重要因素。 IgAN光镜下的表现多种多样,从正常到各种增殖硬化的肾小球病变均可见到;电镜下可见不同程度的系膜细胞增殖和系膜基质扩张,常见大块的电子致密物沉积在系膜基质中。 肾组织的免疫荧光检查是诊断本病的特异性检查,其特征性的表现是肾小球系膜区可见IgA或以IgA为主的免疫球蛋白呈团块状的弥漫性沉积,部分可沿毛细血管袢沉积。 由于本病发病机制尚未完全明确,且临床表现及病理改变呈现多样化,因此对本病的治疗尚未制定出统一的方案。目前主要的治疗药物包括肾上腺糖皮质激素、免疫抑制剂(环磷酰胺、酶酚酸酯、硫唑嘌呤和环孢菌素A等)、血管紧张素转化酶抑制剂(Angiotensin 1-converting enzyme inhibitors, ACEI)及血管紧张素受体拮抗剂(Angiotensin receptor blockers, ARB)等,但由于肾上腺糖皮质激素和免疫抑制剂临床应用副作用较大,患者依从性差。近年来研究发现中药治疗IgAN具有多途径、多靶点、低不良反应的特点,但其作用机制复杂,因此积极研究探求对IgAN大鼠肾损伤具有良好治疗作用的中药复方,并探讨及其可能的作用机制,对预防和延缓IgAN的发生发展具有重大意义。 本实验通过观察肾炎宁对IgAN大鼠24h尿蛋白定量、血肌酐(Serum creatinine,Scr)、尿素氮(Urea nitrogen, BUN)及肾组织中组织纤溶酶原激活物(tissue-type plasminogen activator, tPA)及纤溶酶原激活物抑制剂-1(plasminogen activator inhibitor 1, PAI-1)表达水平的影响,并以临床常用药雷公藤多苷片为对照药物,探讨该方对IgAN的治疗效果及其可能的作用机制,为中医药治疗IgAN提供实验依据。 方法:40只健康雄性SD大鼠按体重随机分为正常组、模型组、肾炎宁组及雷公藤多苷组,每组各10只。适应性饲养1周后,除正常组外,给予模型组、肾炎宁组及雷公藤多苷组大鼠隔日口服牛血清白蛋白(Bovine serum albumin, BSA)酸化水6周,正常组给予常规饮水,此后,给予模型组、肾炎宁组及雷公藤多苷组大鼠每周连续3次尾静脉注射BSA缓冲液,连续6周,并于实验第9周起对上述3组大鼠尾静脉注射葡萄球菌肠毒素B(staphylococcal enterotoxin B, SEB),每周1次,连续3周以制备IgAN动物模型,正常组尾静脉注射相当剂量的生理盐水。于实验开始后第10周给予肾炎宁组大鼠肾炎宁煎剂(18.7g/kg·d)灌胃,给予雷公藤多苷组大鼠雷公藤多甙片(10mg/kg·d)灌胃,正常组、模型组均灌服等量双蒸水,连续灌胃8周。分别于造模前、7周末、9周末、13周末、17周末用代谢笼收集各组大鼠24h尿液,测定24h尿蛋白含量。17周末麻醉大鼠,股动脉取血,分离血清,检测血清Scr、BUN,留取肾脏组织,行HE、六胺银染色及免疫荧光检查,观察大鼠肾小球的病理变化,免疫组化及聚合酶链式反应(polymerase chain reaction,PCR)测定肾组织中t-PA、PAI-1水平。 结果: 1肾炎宁对IgAN大鼠24h尿蛋白定量的影响 1.1不同时期各组大鼠尿蛋白比较: 正常组大鼠造模前、第7周末、第9周末、第13周末、第17周末尿蛋白比较均无明显差异(P0.05)。 模型组大鼠第7周末与造模前比较2蛋白明显升高(P0.05);第9周末与第7周末比较尿蛋白亦明显升高(P0.05);第9周末、第13周末、第17周末组间比较,无明显差异(P0.05)。 肾炎宁组大鼠第7周末与造模前比较尿蛋白明显升高(P0.05);第9周末与第7周末比较尿蛋白亦明显升高(P0.05);第13周末与第9周末比较尿蛋白明显降低(P0.05);第17周末与第13周末比较尿蛋白亦明显降低(P0.05)。 雷公藤多苷组大鼠第7周末与造模前比较尿蛋白明显升高(P0.05);第9周末与第7周末比较尿蛋白亦明显升高(P0.05);第13周末与第9周末比较尿蛋白明显降低(P0.05);第17周末与第13周末比较尿蛋白亦明显降低(P0.05)。 1.2同一时期各组大鼠尿蛋白比较: 造模前正常组、模型组、肾炎宁组雷公藤多苷组大鼠尿蛋白比较均无显著性差异(P0.05)。 第7周末,与正常组相比,模型组、肾炎宁组、雷公藤多苷组大鼠尿蛋白均明显升高(P0.05);模型组、肾炎宁组、雷公藤多苷组各组间比较无显著性差异(P0.05)。 第9周末,与正常组相比,模型组、肾炎宁组、雷公藤多苷组大鼠尿蛋白均明显升高(P0.05);模型组、肾炎宁组、雷公藤多苷组各组间比较无显著性差异(P0.05)。 第13周末,与正常组相比,模型组、肾炎宁组、雷公藤多苷组大鼠尿蛋白均明显升高(P0.05);与模型组相比,肾炎宁组、雷公藤多苷组大鼠尿蛋白明显降低(P0.05);雷公藤多苷组与肾炎宁组大鼠尿蛋白比较,无明显差异(P0.05)。 第17周末,与正常组相比,模型组、肾炎宁组、雷公藤多苷组大鼠尿蛋白均明显升高(P0.05);与模型组相比,肾炎宁组、雷公藤多苷组大鼠尿蛋白明显降低(P0.05);雷公藤多苷组与肾炎宁组大鼠尿蛋白比较,无明显差异(P0.05)。 2肾炎宁对IgAN大鼠Scr、BUN的影响 正常组、模型组、肾炎宁组、雷公藤多苷组血清Scr、BUN比较:各组间差异均不明显(P0.05)。 3肾脏病理形态学观察 光镜下,正常组肾小球结构完整,肾小球系膜、基质未见明显异常改变;模型组可见肾小球系膜细胞增生、系膜基质增多;雷公藤多苷片组与肾炎宁组也均有不同程度病理改变,但与模型组相比病变减轻。 免疫荧光观察:正常组肾小球系膜区无免疫复合物沉积,模型组可见免疫复合物沿肾小球系膜呈团块状分布,雷公藤多苷片组和肾炎宁组也有不同程度的免疫复合物沉积,但较模型组减轻。 4免疫组化和RT-PCR对肾脏组织中PAI-1和t-PA表达的影响 4.1大鼠肾组织PAI-1蛋白及其基因表达的影响 免疫组化染色显示:与正常组相比,模型组、肾炎宁组和雷公藤多苷组大鼠肾组织PAI-1的阳性表达增强(P0.05);与模型组比较,雷公藤多苷组与肾炎宁组大鼠肾组织PAI-1的阳性表达减弱(P0.05)。 RT-PCR结果显示:与正常组相比,模型组、肾炎宁组和雷公藤多苷组大鼠肾组织PAI-1 mRNA明显升高(P0.05);与模型组比较,雷公藤多苷组与肾炎宁组大鼠肾组织PAI-1 mRNA明显降低(P0.05)。 4.2大鼠肾组织t-PA蛋白及其基因表达的影响 免疫组化染色显示:与正常组相比,模型组、肾炎宁组和雷公藤多苷组大鼠肾组织t-PA阳性表达增强(P0.05);模型组、雷公藤多苷组、肾炎宁组大鼠肾组织t-PA表达无明显差异(P0.05)。 RT-PCR结果显示:与正常组相比,模型组、肾炎宁组和雷公藤多苷组的t-PA mRNA水平显著升高(P0.05);模型组、雷公藤多苷组、肾炎宁组大鼠肾组织t-PA mRNA水平无明显差异(P0.05)。 结论: 1肾炎宁能明显降低IgAN大鼠尿蛋白,从而保护肾功能。 2肾炎宁可减轻肾组织的病理损害,延缓IgAN的进展。 3肾炎宁能够抑制PAI-1的合成,从而维持细胞外基质降解与合成的平衡状态,防止肾小球硬化及肾间质纤维化,延缓肾脏病的发展,但与其对肾脏t-PA的影响无关。
【学位授予单位】:河北医科大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2011
【分类号】:R285

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