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《河北医科大学》 2012年
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法舒地尔对野百合碱诱导兔肺动脉高压的影响

张莹洁  
【摘要】:目的:肺动脉高压(pulmonary hypertension,PH)是一种以肺小动脉的痉挛、内膜细胞增生和血管壁重构等病理改变为主要特征的疾病。血管收缩、血管壁重构以及原位血栓的生成是PH形成的3个基本因素,三者的共同作用可以使得肺血管阻力进行性升高,最终会引起右心衰竭,甚至死亡。目前治疗PH的药物主要有前列环素类、内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂及他汀类药物等,但因其发病机制复杂,这些传统药物的治疗效果又不十分理想,故开发新型、有效的治疗PH的药物,已经成为国内外学术研究的热点。法舒地尔(fasudil,六氢-1-(5-磺酰基异喹啉)-1(H)-1,4-二氮杂),作为Rho激酶抑制剂的代表,它是一种新型异喹啉磺胺的衍生物,可以通过抑制Rho激酶,抑制血管收缩,抑制血管平滑肌细胞增生,拮抗内皮功能紊乱,抑制血管壁重构等机制降低肺动脉压力。本实验在野百合碱(monocrotaline,MCT)诱导兔制备PH模型的基础上,选用法舒地尔对此PH模型进行干预,观察法舒地尔是否可以降低野百合碱诱导PH兔的肺动脉压力,并进一步探讨其作用机制,为法舒地尔在临床PH病人的应用上提供理论依据。 方法:选用健康新西兰兔18只,随机分为3组,①对照组(对照组,n=6)、②PH模型组(模型组,n=6)及③PH+法舒地尔组(治疗组,n=6)。在相同的饲料及饲养条件下,模型组及治疗组一次性给予野百合碱溶液(用无水乙醇和生理盐水按1:5的比例混合溶解),以60mg/kg的剂量采用腹腔弹丸式注射法注入兔的腹腔,对照组用同样的方法一次性腹腔内注射相同剂量的乙醇和生理盐水的混合液。饲养4周后,开始进行药物干预。治疗组腹腔内注射法舒地尔15ml/kg/d (法舒地尔按2ml/kg稀释入生理盐水),而对照组及模型组腹腔内注射生理盐水15ml/kg/d,共持续4周。实验8周后,将兔麻醉,采用右心导管法测定各组平均肺动脉压力(mPAP),测压结束后,立即打开胸腔,完整取出心脏,剪去心房,分离右心室(RV)、左心室加室间隔(LV+IVS),并依次称重,计算出RV/(LV+IVS)的比值[即右心室肥厚指数(RVHI)],以确定有无右心室肥厚及肥厚程度。同时立即取出肺组织,放置于10%甲醛液中,固定72小时,经石蜡包埋,然后切片,进行HE染色,在光镜下观察肺血管形态的改变并照相。此外,在实验开始时及第4周、第8周时分别从各组兔耳缘静脉抽血,采用硝酸还原酶法及放射免疫法分别测出血浆中NO及ET-1的值。 结果: 1.兔一般情况的观察:模型组及治疗组的兔在腹腔内注射野百合碱后第七天开始,出现毛色晦暗,呼吸急促,进食量减少,体重较对照组增加缓慢等现象,而对照组的兔则活动自如,毛色有光泽,呼吸平稳。4周之后治疗组开始应用法舒地尔后,出现呼吸急促的症状较前逐渐好转,毛色略有光泽,进食量及体重也较前有所增加。 2.肺动脉平均压(mPAP)的比较:对照组、模型组、治疗组的mPAP水平分别为:(15.15±1.35)mmHg、(40.48±1.75)mmHg、(27.26±2.26)mmHg,与对照组相比,模型组及治疗组mPAP明显升高(P0.05),具有统计学意义;与模型组相比,治疗组mPAP较模型组降低(P0.05),具有统计学意义。 3.右心室肥厚指数(RVHI)的比较:对照组、模型组、治疗组的RVHI水平分别为:(0.36±0.13)、(0.29±0.09)、(0.27±0.26),与对照组相比,模型组及治疗组右心室肥厚指数明显升高(P0.01),具有统计学意义;与模型组相比,治疗组RVHI较模型组降低(P0.05),具有统计学意义。 4.肺组织病理学的改变:与对照组相比,注射野百合碱后的模型组及治疗组兔的肺小动脉的管壁增厚,血管平滑肌组织及弹力纤维层均增殖明显,血管管腔减小,炎性细胞浸润,非肌型的小动脉出现肌化现象,内膜细胞呈不均匀的增生;而治疗组与模型组相比,血管壁增厚及管腔狭窄的程度减弱,炎性细胞浸润程度减轻,弹力纤维层的增殖及非肌型小动脉的机化现象均有所好转。 5. NO水平的比较:在第4、8周,与对照组相比,模型组及治疗组的血浆NO水平降低(P0.05),具有统计学意义;在第8周,与模型组相比,治疗组血浆NO水平明显升高(P0.05),具有统计学意义。 6. ET-1水平的比较:在第4、8周,与对照组相比,模型组及治疗组的血浆ET-1水平升高(P0.05),具有统计学意义;在第8周,与模型组相比,治疗组血浆ET-1水平明显降低(P0.05),具有统计学意义。 结论: 1模型组及治疗组mPAP水平明显高于对照组,而治疗组mPAP较模型组降低(均P0.05),具有统计学意义,表明野百合碱可以诱导兔产生PH,而法舒地尔则可以在一定程度上降低肺动脉压力,并抑制右心室肥厚的形成与进展。 2模型组及治疗组RVHI水平明显高于对照组,而治疗组RVHI较模型组降低(均P0.05),具有统计学意义,表明野百合碱可以导致兔的右心室肥厚,而法舒地尔则可以在一定程度上抑制右心室肥厚的形成与进展。 3模型组及治疗组与对照组相比较,肺小动脉管壁增厚,管腔狭窄,炎性细胞浸润,弹力纤维增生,非肌型小动脉机化,而治疗组以上方面的改变程度较模型组弱。表明野百合碱可以使肺小动脉发生重构,而法舒地尔则可以在一定程度上抑制并逆转肺小动脉重构的进程,从而降低肺动脉压力。 4模型组及治疗组兔血浆中NO水平较对照组降低,ET-1水平较对照组升高,而治疗组与模型组相比,NO水平升高,ET-1水平降低(均P0.05),具有统计学意义。表明法舒地尔可以通过升高NO的水平及降低ET-1的水平,改善内皮功能,抑制肺血管收缩,降低肺动脉压力。
【学位授予单位】:河北医科大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2012
【分类号】:R543

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