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《河北医科大学》 2012年
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mTOR靶向抑制剂雷帕霉素对慢性粒细胞白血病细胞的作用及机制

李杰  
【摘要】:慢性粒细胞白血病(chronic myelogenous leukemia,CML)是我国慢性白血病中常见的一种类型,可发生于各年龄人群。虽然传统治疗药物羟基脲、干扰素等在一定时期内可以改善患者症状,但不能治愈本病,也不能阻断疾病进展。绝大多数患者在一段时期的慢性期后,进入加速期或急变期,最终因造血衰竭或感染等并发症而死亡。融合基因bcr/abl是慢性粒细胞白血病的遗传分子生物学特征,其产物Bcr/Abl激酶是发病的关键因素。因Bcr/Abl激酶具有强烈的酪氨酸激酶活性,目前酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors, TKIs)如伊马替尼等已作为白血病一线治疗药物应用于临床。在治疗中发现,伊马替尼对慢性粒细胞白血病慢性期有较好的治疗效果,但仍有部分患者发生耐药。研究表明,Bcr/Abl激酶可以激活细胞内Ras/MAPK、Jun/STAT5、PI3K/Akt/mTOR等多种信号通路,进而影响细胞周期分布以及细胞凋亡等,导致CML发病。其中,mTOR信号通路在CML对TKIs耐药机制中发挥重要作用,抑制mTOR信号通路的异常激活可能增强Bcr/Abl激酶阳性细胞对TKIs的敏感性,在慢性粒细胞白血病治疗中发挥作用。 哺乳动物雷帕霉素靶点(mammalian target of rapamycin, mTOR)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶,在调节蛋白质合成、细胞周期分布、细胞增殖及凋亡等多个方面发挥重要作用。4E-BP1和p70S6K是mTOR下游两个重要的效应分子,是mTOR信号通路功能的主要执行者。mTOR激活可以导致4E-BP1和p70S6K磷酸化水平升高,在转录及翻译水平调节多种蛋白质的合成。研究发现,mTOR信号通路在胃癌、肾癌、小细胞肺癌、宫颈癌等多种人类肿瘤细胞中表达异常,与肿瘤的发生密切相关。此外,mTOR通路的激活可能参与了急性髓系白血病、淋巴瘤等血液系统恶性疾病的发生发展,且是Bcr/Abl阳性细胞恶性转化及早期生存过程中的关键环节。雷帕霉素(rapamycin,RAPA)是一种小分子mTOR活性抑制剂,属于大环内酯类化合物,最早作为免疫抑制剂应用于临床。有研究表明,雷帕霉素对体外培养的多种肿瘤细胞有明显的抑制作用。目前,雷帕霉素在白血病治疗中的作用机制以及mTOR能否成为慢性粒细胞白血病治疗中的靶点等问题尚不清楚,已引起学者们的广泛关注。 因此,为了深入探讨mTOR信号通路在慢性粒细胞白血病发生中的作用以及mTOR抑制剂雷帕霉素对白血病的治疗作用,本实验从以下几个方面进行了研究:1.慢性粒细胞白血病患者骨髓细胞中mTOR通路的表达情况;2. mTOR抑制剂雷帕霉素对慢性粒细胞白血病细胞株K562细胞周期分布以及细胞凋亡的影响;3.雷帕霉素对K562细胞mTOR通路相关分子表达的影响;4.雷帕霉素联合塞来昔布对慢性粒细胞白血病K562细胞的抑制作用。本文拟通过以上研究,深入分析mTOR信号通路在CML发生发展中的作用,为mTOR成为CML治疗新靶点提供理论依据。 本研究论文分为四个部分: 第一部分:mTOR、4E-BP1和p70S6K在慢性粒细胞白血病发病中的作用 目的:通过检测mTOR及其效应分子4E-BP1、p70S6K在CML患者骨髓细胞中的表达,探讨mTOR信号通路在CML发病中的作用。 方法:选取2009-2010年河北医科大学第二医院及河北省人民医院初治慢性期CML患者34例。运用Western Blot方法检测CML患者骨髓细胞中mTOR及其下游分子4E-BP1、p70S6K的蛋白表达及磷酸化情况。 结果: 1.1CML患者骨髓细胞mTOR及p-mTOR蛋白表达情况 Western blot检测结果表明,mTOR在CML患者骨髓细胞中的阳性表达率为82.4%(28/34),对照组骨髓中的阳性表达率为60.0%(6/10),二者比较无明显差异(P0.05)。进一步检测mTOR磷酸化水平,发现CML患者骨髓细胞中p-mTOR阳性表达率明显高于对照组(70.6%vs30.0%,P0.05)。mTOR蛋白表达及其磷酸化水平与患者年龄、性别均无明显相关(P0.05)。 1.24E-BP1及p-4E-BP1在CML患者骨髓细胞中的表达 检测结果表明,CML患者和对照组骨髓细胞中4E-BP1蛋白阳性表达率分别为88.2%(30/34)、80.0%(8/10),二者比较无统计学意义(P0.05)。然而,CML患者骨髓细胞中4E-BP1磷酸化水平却明显高于对照组(76.5%vs40.0%,P0.05)。进一步分析4E-BP1蛋白表达及其磷酸化水平与患者临床病理资料的关系,结果表明4E-BP1、p-4E-BP1的表达与患者性别、年龄无明显相关(P0.05)。 1.3CML患者骨髓细胞中p70S6K及其磷酸化水平的检测结果 Western blot检测结果表明,p70S6K在CML患者骨髓细胞中的阳性表达率为85.3%(29/34),在正常人群中的阳性表达率为70.0%(7/10),二者比较无明显差异(P0.05)。进一步检测p70S6K磷酸化水平,发现CML患者骨髓细胞中p-p70S6K阳性表达率明显高于对照组(73.5%vs20.0%,P0.05)。CML患者中,p70S6K及p-p70S6K表达与患者年龄、性别均无明显相关(P0.05)。 结论:慢性粒细胞白血病骨髓细胞中mTOR、4E-BP1和p70S6K的磷酸化水平明显增高,mTOR途径被激活,提示mTOR途径在慢性粒细胞白血病的发病中发挥重要作用。第二部分:mTOR抑制剂雷帕霉素对慢性粒细胞白血病K562细胞周期分布和凋亡的影响 目的:通过检测mTOR抑制剂雷帕霉素对K562细胞周期分布、细胞增殖及细胞凋亡的影响,探讨雷帕霉素对K562细胞株的抑制作用。 方法:不同浓度雷帕霉素处理K562细胞株后,采用MTT法检测细胞增殖情况,运用流式细胞分析技术、RT-PCR以及Western Blot检测细胞周期分布的变化及细胞凋亡情况。 结果: 2.1雷帕霉素对K562细胞存活率的影响 MTT检测结果发现,雷帕霉素对K562细胞生长有明显抑制作用。经雷帕霉素处理24h后,20、40、80、100、200、500、1000nmol/L处理组K562细胞存活率均明显低于溶剂对照组(P0.05)。在20~1000nmol/L浓度范围内,随着雷帕霉素浓度的升高K562细胞存活率均明显降低。而1、5、10nmol/L浓度雷帕霉素处理组对K562细胞存活率无明显影响(P0.05)。 2.2雷帕霉素对K562细胞周期分布的影响 FCM结果表明,雷帕霉素处理24h、48h后,处理组G0/G1期细胞比对照组显著增多,而S期细胞比例则明显降低(P0.05)。各处理组G2/M期细胞所占比例无明显变化。提示雷帕霉素可显著影响K562细胞周期分布,诱导细胞G0/G1期阻滞。 进一步分析雷帕霉素作用时间对细胞周期分布的影响,发现20nmol/L、40nmol/L、80nmol/L及160nmol/L浓度雷帕霉素作用48h后G0/G1期细胞比例明显高于作用24h(P0.05),10nmol/L雷帕霉素作用时间对G0/G1期细胞比例无明显影响(P0.05)。10nmol/L~80nmol/L浓度雷帕霉素作用48h比24h后S期细胞明显减少(P0.05),160nmol/L浓度组作用24h、48h后S期细胞比例相比无显著差异(P0.05)。 2.3雷帕霉素对细胞周期关键因子CyclinD1、p21以及CyclinB1的影响 采用RT-PCR方法检测雷帕霉素处理对K562细胞细胞周期关键分子表达的影响,以GAPDH mRNA表达作为内参照。结果显示,20nmol/L、40nmol/L及80nmol/L雷帕霉素处理组CyclinD1mRNA表达明显低于对照组(P0.05)。 给予不同浓度雷帕霉素作用24h后,40nmol/L和80nmol/L雷帕霉素处理组p21mRNA表达量分别为0.642±0.069和1.094±0.161,明显高于对照组(0.206±0.033,P0.05),而20nmol/L雷帕霉素处理组p21mRNA表达与对照组相比无明显差异(P0.05)。 雷帕霉素各浓度处理组CyclinB1mRNA表达与对照组相比均无统计学意义(P0.05)。 2.4雷帕霉素对K562细胞凋亡率的影响 采用Annexin V-PI双染凋亡试剂盒检测雷帕霉素对K562细胞凋亡率的影响。凋亡细胞分为早期凋亡细胞和晚期凋亡细胞两部分。结果显示,雷帕霉素各浓度处理组K562细胞凋亡率明显高于对照组(P0.05)。进一步分析早期凋亡细胞和晚期凋亡细胞比率,发现雷帕霉素20nmol/L、40nmol/L和80nmol/L浓度作用24h后,早期凋亡细胞比率分别为9.53±1.10%、11.47±0.90%和15.90±1.67%,均明显高于对照组(P0.05)。而40nmol/L和80nmol/L浓度处理组晚期凋亡细胞比率明显高于对照组(P0.05),20nmol/L浓度处理组与对照组晚期凋亡细胞比率无显著差异(P0.05)。结果提示,雷帕霉素可诱导K562细胞发生凋亡,且主要影响细胞早期凋亡。 2.5雷帕霉素对凋亡相关蛋白Caspase-3、Bcl-2的影响 Caspase是哺乳动物细胞凋亡中的关键蛋白酶,雷帕霉素作用24h后对照组及各浓度雷帕霉素处理组均在32kD位置(酶原)出现荧光阳性条带,而雷帕霉素20nmol/L、40nmol/L及80nmol/L处理组在17kD的位置出现Caspase-3的活性片段。结果表明雷帕霉素可以激活K562细胞中的Caspase-3,其诱导的细胞凋亡可能与Caspase-3激活有关。 采用Western Blot检测Bcl-2蛋白的表达,发现雷帕霉素20nmol/L、40nmol/L、80nmol/L处理组Bcl-2蛋白相对表达量分别为0.977±0.150、0.733±0.123、0.603±0.095,其中40nmol/L、80nmol/L浓度处理组Bcl-2蛋白表达量显著低于对照组(1.080±0.137, P0.05)。 结论:mTOR靶向抑制剂雷帕霉素可影响细胞周期、凋亡关键分子的表达,诱导细胞G0/G1期阻滞以及凋亡。第三部分:雷帕霉素对K562细胞mTOR通路相关分子表达的影响 目的:通过检测雷帕霉素对K562细胞中mTOR及其下游分子mRNA、蛋白表达的影响,探讨雷帕霉素抑制K562细胞生长及诱导凋亡的可能机制。 方法:采用Western Blot、RT-PCR方法检测雷帕霉素对K562细胞内mTOR、4E-BP1及p70S6K mRNA、蛋白表达及其磷酸化水平。 结果: 3.1雷帕霉素对K562细胞mTOR及p-mTOR表达的影响 mTOR蛋白分子量为289kD,经SDS-PAGE电泳、转膜后,K562细胞对照组、雷帕霉素处理组均在289kD位置出现荧光条带。以GAPDH(38kD)作为参照,经图像分析系统对荧光条带进行定量分析,结果显示,雷帕霉素对mTOR蛋白表达无明显影响(P0.05),但可以显著降低mTOR蛋白磷酸化水平(P0.05)。 RT-PCR结果显示,各浓度雷帕霉素处理组细胞内mTOR mRNA表达量与对照组相比无明显差异(P0.05)。 3.24E-BP1及p-4E-BP1在K562细胞中表达 采用Western Blot技术观察雷帕霉素对K562细胞中4E-BP1蛋白去磷酸化和磷酸化水平的影响。结果显示,雷帕霉素处理组4E-BP1和p-4E-BP1蛋白表达均明显低于对照组(P0.05)。 运用RT-PCR检测4E-BP1在mRNA水平上的表达。结果表明,各浓度雷帕霉素处理组细胞内4E-BP1mRNA表达量比对照组均明显降低(P0.05)。结果提示,雷帕霉素可降低mTOR下游4E-BP1mRNA以及蛋白的表达,同时可影响其磷酸化。 3.3雷帕霉素对K562细胞p70S6K及p-p70S6K表达的影响 Western Blot结果显示,雷帕霉素处理组p70S6K蛋白表达及磷酸化水平均明显低于对照组(P0.05)。RT-PCR结果表明,20nmol/L、40nmol/L、80nmol/L雷帕霉素处理组细胞内p70S6K mRNA表达量分别为0.633±0.067、0.513±0.057、0.403±0.051,比对照组明显降低(0.801±0.077,P0.05)。结果提示,雷帕霉素可抑制p70S6K的表达及磷酸化水平。 结论:雷帕霉素可通过抑制mTOR及其下游底物4E-BP1和p70S6K的活性,诱导细胞G0/G1期阻滞以及细胞凋亡,进而抑制肿瘤细胞的生长。第四部分:雷帕霉素联合塞来昔布对慢性粒细胞白血病的抑制及其机制 目的:通过观察雷帕霉素联合塞来昔布对K562细胞增殖、凋亡以及mTOR信号通路的影响,探讨雷帕霉素与塞来昔布对K562细胞的协同抑制作用及可能机制。 方法:选用低浓度雷帕霉素(20nmol/L)联合低浓度塞来昔布(10μmol/L)处理K562细胞株,采用流式细胞学技术、RT-PCR及WesternBlot方法检测细胞凋亡、mTOR通路相关分子的表达。 结果: 4.1塞来昔布对K562细胞存活率的影响 采用MTT方法检测不同浓度塞来昔布对K562细胞存活率的影响。结果显示,塞来昔布对K562细胞生长有明显抑制作用。塞来昔布处理24h及48h后,10、20、40、80、160μmol/L处理组K562细胞存活率均明显低于溶剂对照组(P0.05)。在10~160μmol/L浓度范围内,随着塞来昔布浓度的升高K562细胞存活率明显降低。5μmol/L浓度塞来昔布处理对K562细胞存活率无明显影响(P0.05)。 4.2雷帕霉素联合塞来昔布对K562存活率的影响 观察雷帕霉素联合塞来昔布对K562细胞株细胞存活率的影响,结果表明,联合用药组细胞存活率比对照组、雷帕霉素及塞来昔布单药组明显降低(P0.05)。结果提示联合用药可明显抑制K562细胞的增殖。 4.3雷帕霉素联合塞来昔布对K562细胞凋亡率的影响 采用Annexin V-PI双染凋亡试剂盒检测雷帕霉素联合塞来昔布对K562细胞凋亡率的影响。结果显示,20nmol/L雷帕霉素处理组、10μmol/L塞来昔布处理组及两药联合处理组细胞凋亡率均明显高于对照组(P0.05);而且联合用药组细胞凋亡率为15.87±2.21%,比各单药处理组明显升高(P0.05)。 进一步比较不同处理措施对早期凋亡和晚期凋亡的影响,结果发现雷帕霉素处理组细胞早期凋亡率比对照组明显增多(6.03±0.70%vs4.23±0.35%,P0.05),而塞来昔布处理组细胞晚期凋亡率明显高于对照组(4.17±0.61%vs2.27±0.25%,P0.05)。联合用药组细胞早期凋亡率与晚期凋亡率均比对照组明显增高(P0.05)。结果提示,雷帕霉素及塞来昔布单药均可诱导K562细胞发生凋亡,二者联合用药可增强单药诱导细胞凋亡的作用,在诱导细胞凋亡中可能具有协同作用。 4.4雷帕霉素联合塞来昔布对mTOR信号通路相关分子的影响 Western Blot检测结果表明,雷帕霉素及塞来昔布联合处理组mTOR蛋白表达及磷酸化水平均明显低于对照组(P0.05)。雷帕霉素及塞来昔布单药对K562细胞中mTOR蛋白表达无明显影响,但可显著降低mTOR磷酸化水平(P0.05)。另外,联合用药组mTOR及p-mTOR均明显低于单药处理组(P0.05)。RT-PCR结果显示,雷帕霉素、塞来昔布单药作用24h后,K562细胞mTOR mRNA表达与对照组无明显差异(P0.05),而联合用药组mTOR mRNA相对表达量为0.280±0.046,明显低于对照组(0.707±0.059,P0.05),与单药作用组相比也明显降低(P0.05)。结果提示,联合用药可降低K562细胞mTOR在mRNA、蛋白水平的表达及其磷酸化水平。 运用Western Blot方法检测4E-BP1和p-4E-BP1的表达。结果表明,雷帕霉素、塞来昔布单药及联合用药组4E-BP1蛋白表达及磷酸化水平均明显低于对照组(P0.05),而且联合用药组4E-BP1和p-4E-BP1比单药处理组降低的更为明显(P0.05)。RT-PCR检测结果发现,雷帕霉素、塞来昔布单药及联合用药组4E-BP1mRNA相对表达量分别为1.437±0.150、1.373±0.127、0.723±0.084,均比对照组(1.697±0.160)明显减少(P0.05)。进一步比较单药处理组及联合用药组4E-BP1mRNA表达的变化,结果表明联合用药后K562细胞内4E-BP1mRNA表达明显减少(P0.05)。 雷帕霉素、塞来昔布单药及联合用药作用于K562细胞24h后,药物处理组p70S6K蛋白表达及磷酸化水平均明显低于对照组(P0.05),而且联合用药其表达水平明显低于单药处理组。RT-PCR结果与蛋白检测结果一致,单药及联合用药组K562细胞内p70S6K mRNA相对表达量比对照组明显减少(P0.05),联合用药组p70S6K mRNA表达比单药处理明显降低(P0.05)。 结论:雷帕霉素联合塞来昔布可明显抑制K562细胞增殖、诱导细胞凋亡,而且联合用药可增强单药对K562细胞的生长抑制作用。 结论: 1慢性粒细胞白血病骨髓细胞中mTOR、4E-BP1和p70S6K的磷酸化水平明显增高,mTOR途径被激活,提示mTOR途径在慢性粒细胞白血病的发病中发挥重要作用。 2mTOR靶向抑制剂雷帕霉素可影响细胞周期、凋亡关键分子的表达,诱导细胞G0/G1期阻滞以及凋亡。 3雷帕霉素可通过抑制mTOR及其下游底物4E-BP1和p70S6K的活性,诱导细胞G0/G1期阻滞以及细胞凋亡,进而抑制肿瘤细胞的生长。 4雷帕霉素联合塞来昔布可明显抑制K562细胞增殖、诱导细胞凋亡,而且联合用药可增强单药对K562细胞的生长抑制作用。
【学位授予单位】:河北医科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2012
【分类号】:R733.72

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【参考文献】
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3 赵莉;TNF-α与过氧化氢通过mTOR非依赖途径激活p85 S6K1[D];南方医科大学;2010年
4 陈光;雷帕霉素类抗肿瘤药物疗效预测的候选生物标记物研究[D];沈阳药科大学;2010年
5 刘海涛;雷帕霉素抑制内皮细胞增殖和迁移:PI3K/Akt/mTOR/p70S6K信号通路的作用[D];第四军医大学;2010年
6 陈先国;mTORC1和mTORC2调控雷帕霉素介导的前列腺癌DU145细胞AKT和ERK磷酸化[D];华中科技大学;2010年
7 邸若岷;雷帕霉素改善小鼠心肌梗死后心室重构的分子机制研究[D];南京医科大学;2010年
8 周乐杜;PI3K/Akt/mTOR信号通路在肝细胞癌发病机制中的作用及靶向干预研究[D];中南大学;2010年
9 刘郁东;抑制mTOR通路在常氧及缺氧条件下对骨肉瘤细胞表型和生长相关分子的影响[D];华中科技大学;2013年
10 李春涛;雷帕霉素对胶质瘤细胞糖代谢的影响及其抗肿瘤机制研究[D];中南大学;2013年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 陈广顺;雷帕霉素对大鼠肝脏缺血再灌注保护作用的研究[D];中南大学;2010年
2 徐志育;冠心病患者应用国产和进口雷帕霉素药物洗脱支架对比研究[D];山西医科大学;2010年
3 金丽娜;雷帕霉素对恶性血液肿瘤细胞株抗肿瘤效应的研究[D];苏州大学;2008年
4 庄莹;P-S6K1在肺癌中的表达与雷帕霉素治疗敏感性的关系[D];广州医学院;2009年
5 许端敏;大鼠球囊损伤后主动脉壁MMP3的变化及雷帕霉素的干预作用[D];汕头大学;2003年
6 刘真;冠心病“真实世界”国产雷帕霉素洗脱支架长期疗效观察[D];大连医科大学;2010年
7 李彦利;靶向阻断mTOR信号通路对鼻咽癌细胞生长的影响[D];中南大学;2009年
8 司强;雷帕霉素在人肺癌裸鼠移植瘤生长的抑制作用[D];郑州大学;2010年
9 张丽红;mTOR在白血病及白血病细胞株中的表达及意义[D];河北医科大学;2008年
10 李全林;索拉非尼对雷帕霉素诱导的肝细胞癌PI3K/AKT及MAPK信号通路异常活化的拮抗作用[D];复旦大学;2010年
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