收藏本站
收藏 | 手机打开
二维码
手机客户端打开本文

噻唑烷二酮及其衍生物的合成

庄红林  
【摘要】: 噻唑烷-2,4-二酮是合成多种药物的重要中间体。以噻唑烷二酮为母体对其3位和5位进行结构修饰得到的一系列噻唑烷二酮类衍生物,这些化合物大都具有不同的药理活性,很多已成为临床应用或临床研究中的药物。近年来,一种新型的胰岛素增敏剂(insulinsensitizer)5-取代噻唑烷-2,4-二酮系列衍生物作为新型口服降血糖药物在国外已被研制开发并受到广泛关注。噻唑烷二酮类(thiazolidinediones,TZDs)胰岛素增敏剂在体内可激活主要在脂肪细胞中表达的过氧化物酶体增殖活化受体γ(PPARγ)并可导致多种由脂肪细胞分泌的与胰岛素抵抗相关的激素和代谢物质的减少,除具有降血糖活性外,还可对“胰岛素抵抗综合症”(insulin resistancesyndrome,IRS)的一系列异常表现有改善作用。目前,糖尿病已成为继肿瘤和心脑血管病之后的严重非传染性疾病,因此,噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂的研制和开发将对糖尿病以及与胰岛素抵抗的相关疾病的治疗产生重大的积极影响。 目的:研究噻唑烷-2,4-二酮(Ⅰ)及其衍生物5-(4-羟基苄基)噻唑烷-2,4-二酮(Ⅱ)、5-[4-[2-N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基]乙氧基]苄基噻唑烷基-2,4-二酮(罗格列酮,Ⅲ)和5-[[4-[2-(1-吲哚基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮(DRF-2189,Ⅳ)的合成路线及工艺。 中文摘要 方法:化合物(1):以硫晚和氯乙酸乙酯为原料, 经环合、中和制得2一亚氨基4@哩酮即假乙内酚硫服, 再水解制得目标化合物门人 化合物门):以三种不同物质为起始原料,采用 三条不同路线进行合成:1.以对氨基酚为起始原料, 经重氮化,再与丙烯酸乙酯经麦尔外因芳基取代反应得 到2.氯上一N经基苯基)丙酸乙酯,该化合物与流眼环 合、水解制得目标化合物门 人 2.以对硝基苯胺为起 始原料,经重氨化反应,再与丙烯酸乙酯发生麦尔外因 芳基取代反应得到2一氯上一N硝基苯基)丙酸乙酯,该 化合物与硫眼环合、水解得5人4硝基节基)嘎吱烷《, 4二酮,经铁粉/氯化控还原得到5-N氨基等基)噎叹 烷么个二酮,最后经重氮化、水解制得目标化合物门 L 3.以对羟基苯甲醛为起始原料,与化合物(I)在冰 乙酸和响咤作催化剂的条件下发生克脑文格反应,再经 镁粉/甲醇还原制得目标化合物门人 化合物 (ill:以 2一氯毗院为原料,在氮气流下与 2一甲氨基乙醇缩合制得 21N一甲基一N上十毗院基)氨基】乙 醇,再应用相转移催化反应以TEBA为相转移催化剂, 制备*[2-m一甲基一N-2/0L鹏基)氨基]乙氧基]苯甲醛,再 与医哇烷上,4二酮缩合,经镁/甲醇还原制得目标化合 物门11)。 化合物(IV人 以回跌为起始原料,在 TBAB的作 用下,吼跌和l,2二氯乙烷经固一液相转移催化反应制 备得到l-u一氯乙基)哨跺,再与5.N羟基节基)暖 唯烷上,4二酮门1发生缩合反应制得目标化合物出人 中文摘要 结果:合成出惨哩烷《,4二酮(I)及其衍生物 5-(个羟基节基)暖哩烷一2,4一二酮(11)、5-[4[2-N一甲 基一N-Q叩 陵基)氨基]乙氧基]节基上,4暖吐烷基H 酮(罗格歹酮,Ill)和 5-[[4-[2-(一间保基)乙氧基1苦 基]暖哩烷上,4-H酮(DRF上,IV人化合物(I人 门)的熔点、IR光谱及元素分析均符合文献要求;化 合物门)的熔点、UV、IR、’HNMR、MS等波谱及元 素分析均符合其结构特征。 化合物(l)白主要 IR(KBr,cm*):3050,2800, 1730,166O.兀素分析:Q山u0*S,理论计算值( ):C, 30.76弓 H,2.58;N,11.96;实验值(%):C,30.70; H,2.51;N,门产0c 化合物(11)自主要的 IR(KBr,Cm*):2930,1739, 1680.元素分析:C;爿*0石,理论计算值(%):C,53.79: H,4*6:N,6.28;实验值(%):C,53.*2 H,4*0 Z N,5.99。 化合物(if)的主要 IR(KBr,cm”’):2930,1739, 1694,1609,1*0.’HNM R(6)8*(IH,d,毗院6 位氢人7.l u,d,苯环上与亚甲基相邻的两个氢人 6.8仪,d,苯环上与乙氧基相邻的两个氢),3.06(3,S, N-CH3) MS In/e(%):357(M十,10),135二),121(100), 107仪0)元素分析:C;a;郝心术,理论计算值(O):C, 60.48;H,5.36;N,11.76;实验值(%):C,60.72;H, 5.41;N,11.46。 结论: l、以流脉和氯乙酸乙酯为原料,合成了重要的多种药物 3 中文摘要 中间体暖哩烷上,4二酮,产品质量符合文献要求。该 路线原料易得、收率较高、操作简便,适合工业


知网文化
【相似文献】
中国期刊全文数据库 前20条
1 吕雪欣;胰岛素与噻唑烷二酮合用临床观察[J];继续医学教育;2004年05期
2 王绵,崔炜;噻唑烷二酮类药物的心血管保护作用[J];国外医学.内科学分册;2004年12期
3 赵圣印,黄文龙;5-(4-氨基苄基)噻唑烷-2,4-二酮的合成[J];中国医药工业杂志;2000年03期
4 郭晓珍,孙子林,任利群;噻唑烷二酮类药物抗动脉粥样硬化的作用机制[J];国外医学.内科学分册;2005年04期
5 樊勇,张丽,伊力多斯;噻唑烷二酮对超重和肥胖的2型糖尿病疗效比较[J];中国慢性病预防与控制;2005年02期
6 杨镇德;;牛磺酸合成方法的改进[J];延边大学医学学报;1991年03期
7 韩新华,张秀辉;肾间质纤维化与噻唑烷二酮类药物潜在的抑制作用[J];华西医学;2005年02期
8 叶中德;噻唑烷二酮类药物治疗2型糖尿病的临床应用[J];国外医学.药学分册;2004年01期
9 钟大发,方连富,胡璧;噻唑烷类化合物构效关系分析的数值方法[J];中国生物医学工程学报;1989年03期
10 周智广;噻唑烷二酮类药物在糖尿病达标治疗中的应用[J];中华医学信息导报;2005年10期
11 池芝盛;噻唑烷二酮(Thiazolidinedione)的临床应用(一)[J];中国糖尿病杂志;1999年01期
12 池芝盛;噻唑烷二酮的临床应用(二)[J];中国糖尿病杂志;1999年03期
13 朱禧星;噻唑烷二酮类药物可作为2型糖尿病的优先选择治疗药物[J];国外医学.内分泌学分册;2002年04期
14 ;胰岛素与噻唑烷二酮类药物联用治疗重度肥胖合并2型糖尿病[J];中华医学信息导报;2003年14期
15 曹文富,邓华聪;噻唑烷二酮类药物作用机理及应用研究进展[J];中国药房;2003年10期
16 葛海波,朱雄,王尔华;噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂的研究进展[J];药学进展;2001年01期
17 孔俭,孙捷,马丽,汲宏磊;罗格列酮的降压作用及降压机理的研究[J];中国老年学杂志;2003年09期
18 陈亮!510080广州市,杨华章!510080广州市;新型胰岛素增敏剂噻唑烷二酮的研究进展[J];实用医学杂志;2000年03期
19 汲宏磊,孔俭,王凤波;罗格列酮对2型糖尿病患者血压的影响[J];中国老年学杂志;2003年08期
20 卢海,王坚;噻唑烷二酮类药物对糖尿病肾病的直接作用及其机制[J];医学研究生学报;2004年08期
中国重要会议论文全文数据库 前10条
1 马正月;张兴华;白立改;郑娅军;杨更亮;刘晶晶;魏鹏;;1,3-噻唑烷-4-酮衍生物的设计、合成及其抗真菌活性研究[A];2010年中国药学大会暨第十届中国药师周论文集[C];2010年
2 魏爱生;麦伟华;王甫能;;二甲双胍与罗格列酮对代谢综合征患者瘦素的影响研究[A];内分泌代谢病中西医结合研究——临床与基础[C];2010年
3 李英;张涛;迟雁青;王保兴;刘茂东;张丽红;;罗格列酮对高糖环境下肾脏系膜细胞过氧化物酶体增殖激活受体γ表达作用的研究[A];“中华医学会肾脏病学分会2004年年会”暨“第二届全国中青年肾脏病学术会议”论文汇编[C];2004年
4 仲伶俐;王东;代斌;;2-(R-取代苯基)-噻唑烷-4-羧酸乙酯的合成[A];中国化学会第二十五届学术年会论文摘要集(下册)[C];2006年
5 赵清;魏盟;赵炳辉;;磁共振影像评估罗格列酮对动脉粥样硬化的影响及机制的研究[A];中华医学会第11次心血管病学术会议论文摘要集[C];2009年
6 肖淑华;魏广力;陆榕;刘昌孝;;罗格列酮Beagle狗的生物利用度试验[A];中国制药工业药理学会20周年学术会议论文集[C];2002年
7 白悦心;袁慧娟;孙良阁;翟绍忠;栗夏莲;李金发;张会娟;余勤;郑丽丽;;罗格列酮治疗多囊卵巢综合征[A];全国首届代谢综合征的基础与临床专题学术会议论文汇编[C];2004年
8 施辉;潘金林;蒋季杰;钱桐荪;;罗格列酮对高糖培养的大鼠系膜细胞增殖及p27表达的影响[A];中华医学会肾脏病学分会2006年学术年会论文集[C];2006年
9 肖新华;周云;张焕莉;祖旭宇;钟警;曹仁贤;刘江华;文格波;;罗格列酮和肿瘤坏死因子α对脂肪细胞线粒体生物合成相关基因及ZAG表达的影响[A];中华医学会第十次全国内分泌学学术会议论文汇编[C];2011年
10 朱大龙;胡云;沈山梅;徐小华;黄群;童国玉;;罗格列酮对糖调节受损和2型糖尿病患者血清急性时相血清淀粉样蛋白A影响的研究[A];2006年中华医学会糖尿病分会第十次全国糖尿病学术会议论文集[C];2006年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 林沁;PPARγ和TZDs对肾小管间质炎症和纤维化的保护作用及其机制[D];复旦大学;2003年
2 吴捷;自噬在罗格列酮保护胰岛β细胞中的作用及机制研究[D];第二军医大学;2010年
3 姜秀云;健脾固胰饮对2型糖尿病大鼠炎症因子和肝组织TNF-α、IL-6 mRNA表达的影响[D];山东中医药大学;2010年
4 秦岩;PPARγ激动剂对近端肾小管上皮细胞结缔组织生长因子表达的影响[D];中国协和医科大学;2004年
5 孔俭;罗格列酮对自发性高血压病大鼠降压作用和心血管保护作用的研究[D];吉林大学;2004年
6 肖湘成;糖尿病肾病肾小管上皮细胞表型转化及罗格列酮对其干预作用的实验研究[D];中南大学;2007年
7 李小军;PPARγ、VEGF、VEGFC在人胃癌的表达以及罗格列酮对胃癌细胞生长、新生血管形成和淋巴管形成影响及其机制[D];四川大学;2007年
8 郭延军;TZD对糖尿病大鼠肾脏保护作用及机制的研究[D];重庆医科大学;2003年
9 徐铭恩;Ⅱ型糖尿病/代谢综合症药物筛选及机制研究[D];浙江大学;2005年
10 林光柱;罗格列酮对血管再狭窄的影响及其机制研究[D];吉林大学;2008年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 庄红林;噻唑烷二酮及其衍生物的合成[D];河北医科大学;2002年
2 雷琴;新型PPARγ受体激动剂的设计和合成[D];四川大学;2003年
3 焦玲玲;糖基噻唑烷-4-酮衍生物的合成及活性评价[D];河北大学;2009年
4 亓晓晶;胰岛素抵抗对高血压患者的影响[D];吉林大学;2005年
5 王新莉;罗格列酮对血脂紊乱及动脉粥样硬化形成的作用[D];吉林大学;2006年
6 马旭;罗格列酮和普伐他汀对阿霉素肾病大鼠肾保护作用的研究[D];重庆医科大学;2004年
7 王萍萍;罗格列酮对兔动脉粥样硬化形成的作用[D];吉林大学;2007年
8 贾蓓;罗格列酮对非酒精性脂肪性肝炎大鼠TNF-α表达作用的研究[D];河北医科大学;2007年
9 金晓明;胰岛素抵抗大鼠骨骼肌细胞蛋白激酶B的表达及罗格列酮的干预研究[D];中国医科大学;2010年
10 苑香果;1,3-噻唑烷-4-酮及1,3,5-三嗪类衍生物的合成及其生物活性研究[D];河北大学;2009年
中国重要报纸全文数据库 前10条
1 盛文;EMEA评估认为——罗格列酮和吡格列酮效益大于风险[N];中国医药报;2007年
2 王艺蕾;年过65慎服罗格列酮[N];农村医药报(汉);2008年
3 本报特约撰稿人 徐铮奎 蔡德山;国产罗格列酮借势上位[N];医药经济报;2009年
4 吕诺;药监部门对罗格列酮加强监控[N];医药经济报;2007年
5 ;警惕罗格列酮的心血管系统不良反应[N];中国医药报;2010年
6 知陶;HDL-C水平可能降低[N];医药经济报;2004年
7 本报记者 江沂;罗格列酮专利纠纷引发传媒新闻战[N];医药经济报;2004年
8 王乐民;加拿大限制使用罗格列酮[N];健康报;2007年
9 张建超 编译;罗格列酮降血糖要慎用[N];科技日报;2008年
10 记者 王乐民;罗格列酮及复方制剂说明书须修改[N];健康报;2010年
中国知网广告投放
 快捷付款方式  订购知网充值卡  订购热线  帮助中心
  • 400-819-9993
  • 010-62982499
  • 010-62783978