胍丁胺心血管作用的细胞机制

【摘要】： 胍丁胺(agmatine)是1994年Li等从牛脑中分离纯化的一种内源性可乐定置换物质(clonidine displacing substance，CDS)，它可能作为一种新型的神经递质或调质。像可乐定和其类似物一样，它是咪唑啉受体(imidazoline receptor,IR)的激动剂和α_2-肾上腺素能受体(α_2-adrenergic receptor,α_2-AR)的非儿茶酚胺配基。胍丁胺是精氨酸的代谢产物，在哺乳动物体内有精氨酸脱羧酶，可将精氨酸脱羧生成胍丁胺。已知心血管系统能合成和贮存胍丁胺，从而提示其可能对心血管系统有作用。我们先前的实验证明，胍了胺可剂量依赖性地抑制兔窦房结起搏细胞的0相最大上升速度(V_(max))，动作电位幅度(APA)和舒张期除极化速度(VDD)，起搏细胞放电频率(RPF)，而且能延长90％动作电位时程(APD_(90))。胍丁胺还可浓度依赖地缩短离体豚鼠乳头肌与人心房纤维的动作电位的时程，抑制V_(max)和降低VDD和RPF。然而，有关胍丁胺心血管作用的细胞机制，至今尚未见报道。本实验通过对在体和离体动物的研究，旨在(1)观察静注胍丁胺对Dahl盐敏感型高血压大鼠和Dahl盐抵抗型大鼠血流动力学的影响。(2)采用离体血管环灌流方法，观察胍丁胺对大鼠胸主动脉张力的影响，并探讨其受体机制。(3)采用后肢、肾脏和肠系膜动脉在体恒流灌注法，观察向灌流环路中直接注射胍丁胺的血管效应。(4)应用全细胞膜片箝技术，观察胍丁胺对大鼠心室肌细胞L-型钙通道电流(I_(Ca-L))的影响。(5)用Fluo3-AM负载分离的大鼠心室肌细胞后，由激光共聚焦法测定单个心室肌细胞[Ca~(2+)]_i的荧光强度，观察胍丁胺对分离大鼠心室肌细胞内游离钙浓度([Ca~(2+)]_i)的影响。 一、胍丁胺对Dahl盐敏感型高血压大鼠和Dahl盐抵抗型大鼠血流动力学的影响 在麻醉Dahl盐敏感型(DS)高血压大鼠和Dahl盐抵抗型(DR)正常血压大鼠，研究了静注胍丁胺对血流动力学的影响。结果显示：(1)静注胍丁胺(1，10，20mg／kg)后，剂量依赖性降低 中 文 摘 要 DS和DR大鼠的心率（HR人 平均动脉压（MAP人 左心室内压 （LVP），左心室内压的一阶导数（土LVdP／dt＊。x），心指数（CI） 和总外周阻力指数（TPRI人 在DS高血压大鼠，MAP，LVP， 土LVdp用t皿x和 TPRI较 DR正常血压大鼠下降幅度较大；而 HR 和CI在两种大鼠下降幅度无差异。需特别提出的是，DS高血 压大鼠在静注高剂量腑丁胺Q0 mg从g）后，各项血流动力学指 标出现先降低而后升高的现象，这一结果在DR正常血压大鼠并 未出现。门）预先静注眯哩淋受体门R）和 a厂肾上腺素能受体阻 断剂（a厂AR）idazoxan（2．sing从g）可部分阻抑腑丁胺的血流动 力学效应。门）预先静注Q厂肾上腺素能受体阻断剂 yohimbine （4 mg儿g）同样可部分阻抑狐丁胺的效应。N）预先静注眯哩晰 受体门；）禾a。－肾上腺素能受体阻断剂 efaroxan（2．sing／kg）则 完全阻断肌丁胺的血流动力学效应。以上结果表明，肌丁胺可显 著降低麻醉DR和DS大鼠的HR，MAP，LVP，士LVdputmV CI和TPRI；此效应似主要由＊JR所介导，并有IZ二R和山－AR 参与。 二、孤丁胺对离体大鼠主动脉张力的影响及其受体机制 采用离体血管环灌流方法，观察了肌丁胺对大鼠胸主动脉张 力的影响，并探讨其受体机制。实验结果如下：（l）在苯肾上腺 素（PE，10’‘mol几）引起血管预收缩的基础上，弧丁胺门”乙10－’ mol／L）剂量依赖性地舒张大鼠胸主动脉。门）上述舒张反应在去 除内皮和应用 NOS 抑末剂 N“－nitro－L－arginlne methyl ester （L－NAME，0．5 mmol几）后依然存在，提示肌丁胺的舒血管作用 为非内皮依赖性，并无NO的参与。（3）在高 Cah＊ mmol几）引 起血管预收缩的基础上，肌丁胺也可剂量依赖性地舒张大鼠主动 脉。N）预先应用 a＊肾上腺素能受体（a厂AR）和咪哩咐受体门R） 阻断剂 idazoxan门”‘mol／L）则可完全阻断腑丁胺的上述作用。 （ 5）应用 a2一AR桔抗齐 yohimbine（ 10”＊ In·of几）可部分阻断肌丁 胺对大鼠主动脉的舒张反应，以上结果农明，肌丁胺对大鼠主动 脉血管的舒张作用是由 a厂AR和 IR共同介导。 2 中 文 摘 要 三、区域性血管床对局部注射狐丁胺的不同反应 在66只麻醉大鼠，分别采用后肢、肾脏和肠系膜动脉在体恒 流灌注法，观察了向灌流环路中直接注射肌丁胺的血管效应，以 所引起的灌流压增减反映血管的收缩和舒张。所得结果如下： 门）不同剂量的肌丁胺门．l、0．5、ling从g）注射于股部灌注环 路时，可剂量依赖性地增高后肢血管的灌流压。无论预先注射咪 哩淋受体门）和 a厂肾上腺素能受体阻断剂（a＊AR）idazoxan （0．5 mg儿g）或注射a。－肾上腺素能受体阻断剂 yohimbine（l mg从g）均可完全阻抑上述肌丁胺的效应。门）向肾血管灌注环路 中直接注射 肌丁胺 也可剂量依赖性地增高肾血管的灌流压，

【学位授予单位】：河北医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2002
【分类号】：R33-33