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《河北医科大学》 2002年
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八肽胆囊收缩素改善内毒素休克心血管功能及其机制的研究

赵晓云  
【摘要】: 胆囊收缩素(cholecystokinin,CCK)在中枢神经系统和胃肠道作为神经肽,而在胃肠道作为激素广泛参与体内的生理和病理生理过程。已知CCK受体分为两型,即CCK-A受体(CCK-A receptor,CCK-AR)和CCK-B受体(CCK-Breceptor,CCK-BR)。研究发现八肽胆囊收缩素(cholecystokinin octapeptide,CCK-8)作为内源性CCK的主要活性功能片段,对麻醉或清醒动物的心血管功能有调节作用,可引起剂量依赖性动脉血压升高和心率的双向改变;为排除神经系统的影响,Gaw等给毁髓鼠静脉注射CCK-8,可引起剂量依赖性动脉血压升高和明显心动过缓,使用选择性CCK-AR拮抗剂loxiglumide和devazepide可减弱CCK-8引起的上述反应,使用CCK-BR拮抗剂L365,260对此变化无影响。CCK对血管的调节作用报道较少,Janssen报道给清醒Long Even鼠静脉注射低剂量CCK-8,可引起肾、肠系膜和后下肢动脉收缩,大剂量则引起动脉舒张;CCK-8对离体大鼠主动脉、颈动脉、股动脉血管无明显作用。 动物试验和临床观察均已证实,内毒素其主要致毒成分脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)可导致内毒素休克(endotoxic shock,ES)。ES是临床常见的全身性危重病症,死亡率极高。心脏功能障碍和顽固性低血压是ES的主要病理变化。实验证实,LPS可诱导心肌组织中诱生型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)和血红素氧合酶-1(heme oxygenase-1,HO-1)表达增加,ES时心肌组织中一氧化氮(nitric oxide,NO)、一氧化碳(carbon monoxide,CO)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和白细胞介素1β(interleukin-1β,IL-1β)等炎性因子水平上升,是造成心功能下降的主要原因。本室系列研究发现内源性及外源性CCK-8有明显的抗ES作用,可逆转ES大鼠平均动脉压(mean arterial pressure,MAP)的下降及ES早期的肺动脉 中文摘要 压升高,减轻各脏器病理损伤,降低死亡率,而使用CCK受体非特异 性桔抗剂丙谷胺巾roglumide人 则明显延缓ES大鼠MAP的恢复,并 使死亡率明显上升,但CCKS对ES大鼠心功能的影响及其机制尚不清 楚。 体循环血管舒张和对血管收缩剂反应性降低是ES时特征性病理变 化。研究表明LPS可诱导动脉平滑肌细胞和内皮细胞中iNOS和HO上 表达明显增加,使内源性NO和CO合成增多,另外LPS可引起动脉组 织氧化损伤,均可导致动脉反应性降低。本室研究发现CCK七部分逆 转LPS离体孵育所致肺动脉收缩反应增强及内皮依赖性舒张减弱,并可 减轻胸主动脉收缩反应降低和内皮依赖性舒张反应受抑,但其机制尚未 完全明了。 本研究在我室系列研究的基础上,进一步探讨CCK{对ES大鼠心 血管功能的影响及其机制,拟从以下方面进行观察:①不同剂量CCKS 对正常大鼠心功能的影响。@ CCK七对 ES大鼠心功能的影响。@ CCKS减轻ES大鼠心肌损伤的作用。④CCK毛抑制ES大鼠心肌组 织WOS和 HOl蛋白表达的作用。⑤CCK-R InRNA在ES大鼠心肌 组织表达的变化。③CCK毛对ES大鼠主动脉反应性的影响。⑤CCK七 逆转ES大鼠主动脉低反应性的机制研究。 l 八肽胆囊收缩素改善内毒素休克大鼠心功能的实验研究 (1)CCKS对大鼠心功能的影响 探讨不同剂量CCK七对麻醉大鼠心功能的影响。健康雄性SD大鼠 24只随机分为 4组(每组 n畸):@小剂量 CCK组,静脉注射 0,4ug/kg CCK-8;②中剂量 CCK组,静脉注射 4.OPg/kg CCK-8;③大剂量 CCK 组,静脉注射 40屹 /kg CCKS;④丙谷胺+CCK组,丙谷胺门mg/kg)J 静脉注射 10min后再注入 CCK4N.opghg人将大鼠 25o乌拉坦麻醉 门.p.人颈部正中切口,右颈总动脉插管入左心室,监测左心室内收缩 压(LVP),左心室收缩与舒张期内压变化的最大速率什LVdp吐m*和心 率(HR人 左股动脉插管,监测平均动脉压(MAP人 尾静脉穿刺以备 注射药物。用RM6000型生理多道仪,记录用药前和注射药物后Zh期 间HR、MAP、LVP及tLVdp/dtm叫的动态变化。结果如下:①CCKS 对大鼠g的影响:应用小剂量CCK8可引起HR加快,应用中剂量 2 中文摘要 CCK七可引起y先谩后快的双向改变,应用大剂量CCK七可引起HR 减慢;以上HR的变化于30巧0 see开始,与用药前相比有显著差异 (P功.OI),于15上 后恢复至基础水平。②CCKS对大鼠心功能 的影响:应用上述H个剂量的 CCK七后,大鼠 MAP、W和iLVdP/dtha 于 3050 see 开始呈剂量依赖性上升,与用药前相比有显著差异 (P<0m),15nun后恢复至基础水平。@丙谷胺对 CCK七心血管效应 的影响:预先应用非特异性CCK-R桔抗剂丙谷胺可逆转中剂量CCK8 所致,O率减慢为心率加快(尸<0刀1人并可抑制中剂量**卜8所致MAP、 LVP和t LVLVdp用m。上升幅度和速度,较用药前仍有差异(P功.05人 以 上变化约在20min后基本恢复至基础水平。以上结果提示:CC
【学位授予单位】:河北医科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2002
【分类号】:R363

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