收藏本站
《河北医科大学》 2003年
收藏 | 手机打开
二维码
手机客户端打开本文

关木通肾毒性与剂量时间相关性及复方配伍减轻其毒性的实验研究

丁英钧  
【摘要】: 传统中药是祖国医学宝库中重要的组成部分。随着中药应用的国际化,含马兜铃酸类中草药如关木通、广防己应用不当可以引起肾脏损害已日益受到重视,不断有相关临床报道和研究在国际重要学术刊物上发表,在国际上造成了很大的影响,部分国家如美国FDA、英国MCA和比利时政府等采取了措施,禁止含马兜铃酸的十余种中草药和中成药进口、销售和使用。针对这一形式,中医药工作者应拿出翔实的材料进行科学的答复。为此,我们选用关木通进行了系列研究,以期客观评价关木通肾毒性。 第一部分 关木通肾毒性与剂量时间相关性研究 目的:研究关木通慢性肾损伤的功能改变和病理学变化与投药剂量、用药时间之间的关系 方法:取60只SD雌性大鼠随机分为4组,实验组为A、B、C组(每组16只),D组为正常对照组(12只)。A、B、C组按1g.kg-1.d-1(相当于成人6g.d-1,药典规定剂量)、2g.kg-1.d-1、4g.kg-1.d-1三个不同剂量分别给予关木通水煎液灌胃,D组以等体积饮用水灌胃,每日一次,连续给药 12周。给药期间大鼠自由进食、摄水。12周后,继续饲喂2周。实验自首次给药之日起,分别于第6、12、14周末大鼠尾静脉取血,用代谢笼留取大鼠24小时尿液,测定相关肾功能指标。实验组第6、12、14周末各组宰杀 WP=4 4、8、4只大鼠,对照组每次宰杀4只,留取部分肾组织进行形态学检查,其余肾组织匀浆后测定相关指标。 结果:⑴、低剂量组(A组)持续给药3个月,相关肾功能检测指标与正常组相比无统计学差异(p0.05),肾脏病理未见明显改变,说明3个月观察期内按1g.kg-1.d-1剂量(药典规定剂量)使用关木通没有出现肾毒性。⑵、中剂量组(B组)6周时未发现明显肾损伤迹象;12周时尿β2-MG与正常组相比明显升高(p0.05),余项肾功能检测指标无统计学意义(尿蛋白有增高趋势),光镜仅见近曲小管刷状缘脱落,部分肾小管上皮细胞空泡变性,电镜可见近曲小管管腔微绒毛排列整齐,线粒体水肿,部分嵴消失,肾间质纤维细胞有许多线粒体,细胞表面有小的突起,少量粗面内质网,细胞质少,为非活动期成纤维细胞。而停药2周后尿β2-MG及病理改变恢复,说明肾小管功能损害较轻,是可逆的,为非损害作用(non-aderse effect 即机体发生的生物学变化是在机体代偿能力范围内,是暂时的和可逆的)。⑶、高剂量组(C组)6、12、14周时尿蛋白、血尿β2-MG、尿NAG、γ-GT显著升高(分别为 p0.05、p0.01、p0.05), 尿糖、血BUN、Scr 12周末显著升高(p0.05);6、12、14周肾组织中TNFα含量较正常组增高分别为(p0.05、p0.01、p0.01);光镜6周可见肾小管上皮细胞空泡变性、颗粒变性,部分坏死,肾间质无明显病变或轻度水肿;12周可见肾小管上皮细胞中/重度空泡变性或颗粒变性,大量坏死,肾间质明显水肿,可见轻/中度纤维化;电镜可见近曲小管管腔微绒毛大面积变性坏死,线粒体高度水肿,肾间质细胞稀疏排 WP=5 列,毛细血管增多、充血,间质胶原纤维轻/中度增生。这说明随着用药时间的延长肾脏损害逐渐加重,停药2周后出现不同变化,实验动物肾功能有一定程度的恢复,14周时光镜可见部分肾小管腔变薄或肾小管萎缩,肾间质不同程度纤维化,部分肾间质纤维化加重,肾损害有加重趋势。提示此期肾损害不稳定,有向两极发展趋势。 结论:关木通肾毒性是相对的,在三个月观察期内药典法定剂量对大鼠肾功能及病理结构无不利影响,而剂量增大就会产生肾毒性,且与剂量、用药时间呈正相关。 实验二 复方配伍减轻关木通肾毒性的实验研究 目的:观察关木通复方配伍对大鼠肾功能、病理形态学的影响以及药液马兜铃酸含量的变化。 方法:⑴、龙胆泻肝丸、导赤散与单味药关木通肾毒性比较实验:取30只SD雌性大鼠随机分为4组,实验组为A(关木通组)、B(龙胆泻肝丸组)、C(导赤散组)组(每组8只),D组为正常对照组(6只)。A、B、C组分别给予关木通水煎液、龙胆泻肝丸水液、导赤散水煎液(给药标准按含关木通4g.kg-1.d-1计算)灌胃,D组以等体积饮用水灌胃,每日一次,连续给药 12周。给药期间大鼠自由进食、摄水。于实验第12周末大鼠尾静脉取血,用代谢笼留取大鼠24小时尿液,测定相关肾功能指标。宰杀后留取部分肾组织进行形态学检查,其余肾组织匀浆后测定相关指标。⑵、高效液相色谱法检测药液马兜铃酸含量:分别取关木通、龙胆泻肝丸、导赤散水煎液,0.45μm滤膜滤过,进样20μl,记录峰面积,计算马兜铃酸含量。色谱条件为:以甲醇-水-冰乙酸(72:27:1)为流动相; WP=6 检测波长315nm;流速为1.0ml.min-1;灵敏度为0.5AUFC。在此条件下,马兜铃酸的色谱分离度大于2.0,理论塔板数不小于2000,保留时间(tR)约为15.4min,不对称因子1.0~1.20,无代谢物或其他杂质峰干扰。 结果:⑴、龙胆泻肝丸、导赤散与关木通肾毒性比较实验结果:A组相关肾功能检测指标与D组相比均明显增高(p0.01);光镜可见肾小管上皮细胞中/重度空泡变性或颗粒变性,大量坏死,肾间质水肿,轻/中度纤维化;电镜可见近曲小管管腔微绒毛大面积变性坏死,线粒体高度水肿,嵴消失,肾间质细胞稀疏排列,毛细血管增多、充血,间质胶原纤维轻/
【学位授予单位】:河北医科大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2003
【分类号】:R285.5

【参考文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 吴松寒;;木通所致急性肾功能衰竭二例报告[J];江苏中医;1964年10期
2 尹广,胡伟新,黎磊石;木通中毒的肾脏损害[J];肾脏病与透析肾移植杂志;1999年01期
3 裘奇,刘志红,陈惠萍,杨俊伟,曾彩虹,黎磊石;木通所致大鼠急性肾损伤的实验观察[J];肾脏病与透析肾移植杂志;1999年01期
4 李玲,邹万忠;肾小管和肿瘤坏死因子与间质纤维化的关系[J];肾脏病与透析肾移植杂志;1998年04期
5 侯明斋,胡增志,蔡庆堂,乔瑞文;急性木通中毒致死1报告[J];新医学;1976年11期
6 任仁安;;商品木通的生藥學鑑定[J];药学学报;1954年01期
7 谢宗万;;通草与木通品种的本草考证[J];中药通报;1986年05期
8 刘金渊,曾汉基;大量煎服关木通致急性肾功能衰竭死亡1例[J];中国中药杂志;1994年11期
9 叶志斌,崔若蓝;服木通煎液引起肾脏损害1例[J];中国中药杂志;1997年09期
10 李锋,程庆砾,董柯,陈香美;对13例木通中毒导致急性肾功能衰竭的分析[J];中国中药杂志;1999年07期
【共引文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 谭燕泉;清热解毒杀虫为法拟方内服外洗治疗滴虫性前列腺炎38例[J];安徽中医临床杂志;2002年06期
2 陈炳,万菁;中医从肝论治消渴的理论依据与临床分型[J];中医药临床杂志;2005年01期
3 张业松;何邦友;;马兜铃酸肾病治疗概况[J];中医药临床杂志;2010年07期
4 方卫星;试论区域特色农产品的统一品牌战略——以江西省靖安县“香田牌” 椪柑为例[J];安徽农业科学;2004年06期
5 张勇;朱宇旌;刘勇;李欣;;红三叶寡肽对小鼠免疫功能的影响[J];安徽农业科学;2007年35期
6 党卫红;任平国;赵美琳;;食品添加剂Na_2SO_3对小鼠嗜多染红细胞微核率的影响[J];安徽农业科学;2009年14期
7 赵艳玲;王宗谦;冯江敏;周希静;谷定英;徐玉兰;;强的松对大鼠马兜铃酸肾病肾组织纤维化的影响[J];安徽医学;2008年04期
8 周志宏,杨群伟,董芍芍,章圣泽;甘露消毒丸所致慢性肾小管间质肾病12例分析[J];安徽医药;2003年01期
9 赵小兴;克痒舒洗剂治疗念珠菌性龟头包皮炎的疗效观察[J];安徽医药;2004年06期
10 徐晓月;江振洲;黄鑫;张陆勇;;马兜铃酸Ⅰ在大鼠体内的毒代动力学[J];安徽医药;2008年05期
中国重要会议论文全文数据库 前10条
1 朱荣;马延超;王瑞元;;一次大强度运动后大鼠骨骼肌收缩蛋白降解和26S蛋白酶体活性的变化[A];2009全国运动生理学发展与学科建设研讨会论文集[C];2009年
2 邢国振;戚新明;姚军;武元峰;陈敏;宫丽崑;顾军;能美健彦;栾洋;任进;;肝脏细胞色素P450降低马兜铃酸引起的肾脏DNA加合物形成和基因突变频率[A];2011年中国药学大会暨第11届中国药师周论文集[C];2011年
3 罗兴平;杨玲霞;;马兜铃科中药材中马兜铃酸类成分检测方法的研究[A];西北地区第六届色谱学术报告会甘肃省第十一届色谱年会论文集[C];2010年
4 李丽;;马兜铃酸肾病(AAN)病理学研究现状[A];甘肃省中医药学会2009年学术研讨会论文专辑[C];2009年
5 刘蓉;赵瑾;陈国勤;李洪涛;;博莱霉素致不同品种品系小鼠肺纤维化模型的比较研究[A];第九届中国实验动物科学年会(2010新疆)论文集[C];2010年
6 林继红;杨海英;;雌性大鼠肾虚模型初探[A];第九届中国实验动物科学年会(2010新疆)论文集[C];2010年
7 程静;;HPLC法在中药复方药动学中的应用研究[A];2010年江苏省药学大会暨第十届江苏省药师周大会论文集[C];2010年
8 张娜;;施加干预的大鼠游泳运动模型建立的研究进展[A];2007全国运动生理学论文报告会论文集[C];2007年
9 周素娟;杜贵友;赵雍;崔海峰;王秀荣;李丽;肖永庆;;广防己提取物致大鼠慢性肾间质纤维化的机理研究[A];“以岭医药杯”第八届全国青年药学工作者最新科研成果交流会论文集[C];2006年
10 林凡;许菲菲;郑荣远;吕吟秋;刘毅;黄陈平;;温州地区不明原因慢性小管间质性肾病的危险因素分析[A];2006第六届中国药学会学术年会论文集[C];2006年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 胡荣;白芷中欧前胡素提取分离及主要药效学研究[D];成都中医药大学;2010年
2 李杨;桃叶珊瑚苷及其衍生物的分子结构与药理活性研究[D];西北大学;2011年
3 俞晓军;失血性休克大鼠肝脏差异基因的筛查及EPHX2基因表达的初步研究[D];第二军医大学;2011年
4 汪建华;重症胰腺炎继发感染的功能显像诊断及比较影像学研究[D];第二军医大学;2011年
5 胡芳弟;几种中药活性组分的药物代谢动力学及电化学分析研究[D];兰州大学;2011年
6 邓红;文冠果种仁品质及其油脂和蛋白质资源利用研究[D];陕西师范大学;2011年
7 代春美;基于大黄蒽醌、鞣质类物质作用于HK-2细胞的毒效相关性研究[D];成都中医药大学;2011年
8 马东红;糖皮质激素对马兜铃酸肾病的临床及实验研究[D];北京协和医学院;2011年
9 甘平平;芍药甘草汤质控和药动学及对紫杉醇药动学影响的实验研究[D];中南大学;2011年
10 张琍;罗格列酮抑制胃癌细胞系的增殖、侵袭与逆转耐药机制研究[D];南华大学;2011年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 周斌;胃肠道间质瘤细胞组织在不同周龄裸小鼠不同部位生长情况比较研究[D];郑州大学;2010年
2 牛宏亮;糕点中合成色素、苹果汁中有机酸和中成药中马兜铃酸A的HPLC(MS)检测方法研究[D];甘肃农业大学;2010年
3 王靖;解毒止痛汤治疗带状疱疹(肝经郁热型)的临床观察[D];黑龙江中医药大学;2010年
4 聂彦彦;复方血塞通滴丸指纹图谱与药代动力学研究[D];黑龙江中医药大学;2010年
5 郭凤霞;沙棘中α-葡萄糖苷酶抑制剂的筛选[D];青海师范大学;2010年
6 刘力峰;饮酒对高脂饮食家兔颈动脉粥样硬化形成的实验研究[D];泰山医学院;2005年
7 苏江利;白酒、卡托普利对兔颈动脉粥样硬化消退作用的实验研究[D];泰山医学院;2007年
8 田文莹;粪鬼伞菌丝体的保藏及生物活性研究[D];长春工业大学;2010年
9 郑锦星;槟榔提取物功能评价的研究[D];中南林业科技大学;2006年
10 何双;加工对槟榔功能特性影响的研究[D];中南林业科技大学;2009年
【二级参考文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 程丽静,谌贻璞,高进;人肾间质成纤维细胞的培养与鉴定[J];北京医科大学学报;2000年01期
2 韦踏清;木通致急性肾功能衰竭一例报告[J];广西中医药;1981年01期
3 孙阳;中药马兜铃酸肾病与巴尔干肾病[J];国外医学.泌尿系统分册;1995年02期
4 吴松寒;;木通所致急性肾功能衰竭二例报告[J];江苏中医;1964年10期
5 张晓明,郑法雷,李艳,段林,金晶,薄玉红,黄庆元;马兜铃酸致大鼠慢性肾小管-间质损伤的初步研究[J];中国中西医结合肾病杂志;2001年01期
6 郑永唐,贲昆龙;测定细胞存活和增殖的MTT方法的建立[J];免疫学杂志;1992年04期
7 张国强;叶任高;陈永雄;孔庆瑜;关伟明;;间质纤维化人肾成纤维细胞的异常生长及凋亡[J];肾脏病与透析肾移植杂志;1996年03期
8 黎磊石;由木通肾毒性研究带来的思考——提高对中草药肾毒性的认识[J];肾脏病与透析肾移植杂志;1999年01期
9 高瑞通,郑法雷,刘彦信,郑德先,李雪梅,刘音;钙拮抗剂对马兜铃酸Ⅰ所致LLC-K1细胞凋亡及细胞内钙离子浓度的作用[J];肾脏病与透析肾移植杂志;1999年01期
10 尹广,胡伟新,黎磊石;木通中毒的肾脏损害[J];肾脏病与透析肾移植杂志;1999年01期
【相似文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 丁茂柏,屈宏宇;龙胆泻肝丸与尿毒症[J];中国临床医生;2004年06期
2 张青,于永洋;龙胆泻肝丸致慢性肾损害31例[J];山东中医杂志;2002年12期
3 张长阵,胡秀萍;关木通在“龙胆泻肝丸”中的毒性见解[J];浙江中西医结合杂志;2003年12期
4 李春香,赵玉庸,陈志强,李英敏,丁英钧;龙胆泻肝丸肾毒性的实验研究[J];河北医科大学学报;2003年02期
5 丁英钧,王彦田,李春香,李国明,赵玉庸;关木通与其复方肾毒性比较及相关毒性成分测定[J];中国药理学通报;2004年09期
6 诸国本;正确对待龙胆泻肝丸[J];家庭中医药;2003年06期
7 谭敦民;中成药果真没有毒副作用吗?[J];科学养生;2003年12期
8 李玉珍;中药不良反应不容忽视——从龙胆泻肝丸事件引发的思考[J];中国药事;2003年07期
9 张娜;谢鸣;;龙胆泻肝汤中关木通配伍的肾毒性研究[J];中国实验方剂学杂志;2006年05期
10 杨光;揭开龙胆泻肝丸不良反应的“面纱”——著名中药学家杨光谈龙胆泻肝丸配方中关木通致肾损害的缘由[J];首都医药;2003年07期
中国重要会议论文全文数据库 前10条
1 梁爱华;丁晓霜;薛宝云;王金华;李春英;刘保延;;关木通的毒性研究[A];全国中药研究学术讨论会论文集[C];2003年
2 程一帆;苟虹;刘道刚;;从取消关木通药用标准引起的思考[A];2004年中国西部药学论坛论文汇编(下册)[C];2004年
3 薛翔;任进;;龙胆泻肝丸、关木通、三叶木通及五叶木通的小鼠体内毒性比较[A];2007年全国药物毒理学会议论文集[C];2007年
4 万晨旭;陈江华;张金元;;不同剂量关木通所含马兜铃酸对大鼠肾功能和肾组织结构影响的实验研究[A];中华医学会第11届全国内科学术会议论文汇编[C];2007年
5 万晨旭;陈江华;张金元;;不同剂量关木通所含马兜铃酸致大鼠膀胱肿瘤的实验研究[A];中华医学会第11届全国内科学术会议论文汇编[C];2007年
6 张燕京;李晓玫;;关木通所致急性肾小管间质损伤的肾性贫血特征初步分析[A];“中华医学会肾脏病学分会2004年年会”暨“第二届全国中青年肾脏病学术会议”论文汇编[C];2004年
7 万晨旭;陈江华;张金元;;不同剂量关木通所含马兜铃酸致大鼠多器官损害的组织病理学研究[A];中华医学会第11届全国内科学术会议论文汇编[C];2007年
8 万晨旭;陈江华;张金元;;不同剂量关木通所含马兜铃酸对大鼠肾组织影响的免疫病理学研究[A];中华医学会第11届全国内科学术会议论文汇编[C];2007年
9 万晨旭;陈江华;张金元;;不同剂量关木通所含马兜铃酸对大鼠肾组织NF-kB活性和TGF-β_1、CTGF基因表达的影响[A];中华医学会第11届全国内科学术会议论文汇编[C];2007年
10 万晨旭;陈江华;张金元;;不同剂量关木通所含马兜铃酸致大鼠胃肿瘤的动态观察[A];中华医学会第11届全国内科学术会议论文汇编[C];2007年
中国重要报纸全文数据库 前10条
1 记者 朱玉 张建平;含关木通药物将被禁止生产[N];新华每日电讯;2003年
2 张建平;含关木通药物将被禁产[N];华夏时报;2003年
3 胡世林;取消和取代关木通的商榷[N];中国中医药报;2003年
4 微微;木通≠关木通[N];医药经济报;2003年
5 宁耀轩;南京仍有店家卖含关木通的龙胆泻肝丸[N];江苏经济报;2004年
6 王佳琳 汪 城;龙胆泻肝丸案举证悖论[N];中国中医药报;2005年
7 记者张东风;决定取消关木通药用标准 龙胆泻肝丸按处方药管理[N];中国中医药报;2003年
8 本报记者崔昕;痛定之后的思索[N];中国医药报;2003年
9 驻京记者 李雪墨;质疑“龙胆泻肝丸致肾衰”[N];医药经济报;2003年
10 记者杨晓平;郑法雷:堵死关木通[N];中华工商时报;2003年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 李春香;关木通及其复方配伍对肾毒性的影响和作用机制[D];河北医科大学;2003年
2 袁捷;双氢青蒿复方配伍抗疟的优越性及其作用机理初步探讨[D];广州中医药大学;2000年
3 高艳丽;关木通致大鼠慢性马兜铃酸肾病模型的建立及发病机理的研究[D];中国协和医科大学;2003年
4 陈素贤;尾加压素Ⅱ在关木通所致大鼠急性肾损伤中作用及其机制的研究[D];吉林大学;2007年
5 李秀玲;精制血府逐瘀复方配伍的药效物质基础研究[D];中国科学院研究生院(大连化学物理研究所);2003年
6 洪战英;延胡索乙素手性药代动力学及元胡白芷配伍影响研究[D];第二军医大学;2005年
7 袁金斌;马兜铃酸类物质的液相色谱联用技术及应用[D];湖南大学;2008年
8 邹杰;骨髓间充质干细胞移植对慢性马兜铃酸肾病大鼠模型肾小管周毛细血管修复及治疗作用研究[D];中国医科大学;2008年
9 成龙;基于肝药酶代谢的金铃子散复方配伍研究[D];中国中医科学院;2012年
10 王冠明;虫草菌丝粉对慢性马兜铃酸肾损害的防治作用实验研究[D];湖北中医学院;2006年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 丁英钧;关木通肾毒性与剂量时间相关性及复方配伍减轻其毒性的实验研究[D];河北医科大学;2003年
2 窦夏睿;中药配伍对关木通毒性的影响[D];山东中医药大学;2003年
3 姜智浩;家兔急性尿路感染模型的建立及三叶木通、关木通药效学比较研究[D];天津中医学院;2004年
4 龙绍疆;中药关木通急性肾毒性的实验研究[D];成都中医药大学;2003年
5 吴嫦;HPLC法测定导赤散及其配伍组中马兜铃酸A含量的实验研究[D];湖北中医学院;2009年
6 郝福;中药复方配伍的化学变化与复方中药的质量表征[D];河北医科大学;2007年
7 杨蕾;导赤散中不同配伍对关木通肾毒性影响的实验研究[D];黑龙江中医药大学;2003年
8 金弢;ET-1和VWF在马兜铃酸肾病肾组织上的表达及意义[D];中国医科大学;2005年
9 何文顺;三七标准提取物复方配伍在大鼠体内过程研究[D];哈尔滨商业大学;2010年
10 刘慧;龙胆泻肝丸等三种中药复方的质量控制研究[D];第二军医大学;2011年
 快捷付款方式  订购知网充值卡  订购热线  帮助中心
  • 400-819-9993
  • 010-62791813
  • 010-62985026