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《河北医科大学》 2003年
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八肽胆囊收缩素对内毒素休克时脑损伤的影响及其机制初探

韦鹏  
【摘要】: 目的:内毒素休克(ES)是临床常见的危重病症,持续ES可导致多器官功能障碍甚至多器官功能衰竭,死亡率极高。ES时常可发生脑功能障碍,但其机制尚未完全明了。已知氧化应激是ES时组织损伤的主要机制之一。过量产生的氧自由基、一氧化氮(NO)及其与超氧阴离子自由基()的反应产物过氧亚硝基阴离子(ONOOˉ)可使脂质、蛋白质、核酸等生物大分子发生氧化、硝基化,引起组织细胞功能代谢改变和结构损伤。NO并介导了脑组织缺血缺氧时兴奋性氨基酸的神经毒作用。已有研究表明,八肽胆囊收缩素(CCK-8)具有抗ES作用,可改善内毒素引起的血管反应性降低,减轻组织损伤,但CCK-8对ES时脑组织损伤是否有影响尚未见报道。本研究通过静脉注射内毒素的主要活性成分脂多糖(LPS)建立ES模型,观察CCK-8对脑组织损伤的影响,并初步探讨其作用机制。 方法:实验用日本大耳白兔和Sprague Dawley(SD)大鼠。将家兔经耳缘静脉注射25%乌拉坦(1g/kg)麻醉后,分离左颈总动脉用于监测平均动脉压(MAP), 分离右颈静脉用于注药。将动物随机分为4组,每组8只:①对照组:注入等量生理盐水;② LPS组:注入LPS(8 mg/kg,8 mg/ml),LPS注入后出现MAP显著下降为ES 模 WP=4 型;③ CCK-8+LPS组:注入LPS前30 min注入CCK-8(15μg/kg,1 mg/ml);④丙谷胺(Pro)+LPS组:注入LPS前30 min注入Pro(1 mg /kg,1 mg/ml),Pro为非选择性CCK受体拮抗剂。监测并描记注药前和最后一次注药后30min、1h、1.5h、2h、3h、4h、5h MAP。于注药前和注药后1h、3h、5h从颈总动脉插管取血液,5h放血处死动物取脑组织(大脑皮层和海马),制备血浆及组织匀浆,检测丙二醛(MDA)含量和超氧化物歧化酶(SOD)活性,NO含量和一氧化氮合酶(NOS)活性。光镜、电镜观察脑组织中上述区域的形态学变化。 SD大鼠经腹腔注射10%水合氯醛(350mg/kg)麻醉后,经舌下静脉注药。将动物随机分为4组,每组3只:①对照组:注入等量生理盐水;② LPS组:注入LPS(8 mg/kg);③ CCK-8+LPS组:注入LPS前30 min注入CCK-8(40μg/kg);④Pro+LPS组:注入LPS前30 min注入Pro(1 mg /kg)。注药后6h断头处死动物取脑组织,免疫组织化学染色检测诱导型一氧化氮合酶(iNOS)和神经型一氧化氮合酶(nNOS)在脑组织中的表达和分布。 数据用均数±标准差(±s)表示。单因素方差分析(one-way ANOVA)进行组间比较,有显著差异者用最小显著差法(LSD)进行两两比较,以P 0.05为有显著差异。 结果:LPS注入后30min,家兔的MAP (10.79±1.42kPa)明显低于对照组(13.43±2.44kPa), P0.01; 此后持续下降, 5h降至8.10±1.61kPa,各时间点MAP均明显低于对照组(P0.01)。CCK-8+LPS组与 WP=5 LPS组相比,30min时其MAP略有升高,但无显著性差异,1.5h后各时间点MAP明显升高(P0.05,P0.01)。Pro+LPS组与对照组相比,其 MAP显著下降(P0.01);与LPS组相比表现为进一步下降趋势,但无统计学意义。 与对照组相比,LPS组1h、3h、5h血浆中 NO含量和NOS活性明显升高(P0.05,P0.01),SOD活性减低(P0.01),3h、5h MDA含量明显升高(P0.05)。CCK-8+LPS组相应时间点的NO、MDA含量和NOS活性显著低于LPS组(P0.05, P0.01), 3h、5h的SOD活性显著高于LPS组(P0.05);与对照组相比无明显差异。Pro+LPS组1h血浆中MDA水平较LPS组显著升高(P0.05)。 5h后检测脑组织中NO、MDA含量和NOS、SOD活性,结果显示:LPS组大脑皮层和海马中NO、MDA含量和NOS活性均较对照组明显升高(P0.05,P0.01);SOD活性则显著下降(P0.01)。与LPS组相比,CCK-8+LPS组NO、MDA含量和NOS活性显著降低(P0.05,P0.01),与对照组水平较为接近;SOD活性明显升高(P0.05)。Pro+LPS组与LPS组相比,其大脑皮层中MDA含量显著增加(P0.05),NO含量、NOS活性和SOD活性分别有进一步升高和降低的趋势;海马中NO含量、NOS活性及MDA含量明显升高(P0.05,P0.01), SOD活性表现为降低的趋势。 光镜和电镜结果表明,LPS组家兔脑组织呈明显水样变性,神经元、神经纤维、血管周围水肿,CCK-8可一定程度上减轻脑组织以上病理性变化,Pro则进一步加重该 WP=6 种形态学改变。 免疫组织化学染色结果显示,对照组大脑皮层和海马部位可见神经元胞浆中微弱的黄染nNOS阳性信号,未见明显的iNOS阳性信号;LPS组大脑皮层和海马部位iNOS被诱导表达,黄染信号可见于神经元和胶质细胞的胞浆中,nNOS阳性信号较对照组略为增强;CCK-8+LPS组胞浆iNOS、nNOS黄染信号较LPS组略为减弱;Pro+LPS组胞浆中iNOS和nNOS的阳性信号均较其他组增强。 结论:1. 静脉注射LPS引起家兔MAP持续下降,成功复制了ES模型;ES时可发生脑组织损伤,可能与LPS诱导产生过量自由基以及过度表达的iNOS、nNOS催化产生大量NO有关。2. CCK-8可部分逆转LPS引起的血压下降,减轻脑损伤。3. 初步证实CCK-8可一定程度上抑制LPS诱导血液和脑组织中自由基过量生成,抑制LPS引起的血液和脑组织中NOS活性增强和iNOS、nNOS蛋白过度表达,这可能是其抗ES时组织损伤的作用机制之一。
【学位授予单位】:河北医科大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2003
【分类号】:R363

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