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《河北医科大学》 2003年
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过氧亚硝基阴离子在糖尿病骨质疏松大鼠发病中的作用及滋阴补肾方药防治机制

齐锦生  
【摘要】: 骨质疏松症(osteoporosis, OP)是一种全身性骨量减少,骨组织微细结构受损而导致骨脆性增加,骨折危险性升高的疾病。其病理变化以单位体积的骨量降低,骨基质的有机成分生成不足,继发钙盐沉着减少为特征。流行病学调查表明OP及所引起的骨折是最常见的老年性疾病之一,其中髋骨骨折是最严重的一种。美国每年约有1.6×106人口发生髋骨骨折。因此,随着健康保健制度的完善和人口寿命的延长,作为老年性疾病之一的OP也越来越引起人们的重视。 OP可分为三大类,一类为原发性OP,包括老年性OP和绝经后OP。第二类为继发性OP,它是由其它疾病或药物等一些因素所诱发的OP。包括糖尿病骨质疏松(diabetes osteoporosis, DOP),甲亢性OP,甲旁亢性OP及肾性OP,废用性OP等。第三类为特发性OP,多见于8~14岁的青少年或成人,多半有遗传家族史,女性多于男性。本课题是对继发性OP中的DOP进行研究。 目前,由于糖尿病(diabetes mellitus, DM)发病率逐年上升,DOP越来越受到国内外学者的广泛重视。DOP的发病率文献报道不一。国外报道近半数的DM患者可发生DOP,国内报道有的高达66%。其中尤以女性发病率为高。我们国家DM总病人在1500万以上,按照郭燕等调查的患病率计算,则DOP的患病人数不下700万。 对DOP的发病机制的认识主要有:① DM对钙磷代谢的影响。由于渗透性利尿作用将大量钙、磷、镁等离子排出体外,并有肠钙吸收不良,出现负钙平衡,使骨量减少,骨矿化减弱。②DM对骨代谢的影响。DM对骨代谢的影响主要表现为骨吸收增加和骨形成的减少,骨形成-吸收偶联失衡使骨矿物质含量减少而形成OP,其中研究热点之一是晚期糖化终末产物(AGEs)对骨代谢的影响。③DOP与胰岛素(insulin, INS)缺乏有密切关系,INS对骨组织的代谢有调整骨生长,刺激骨形成的效应。成骨细胞(osteoblast, OB)表面存在有INS受体,INS对OB有 WP=5 直接刺激作用。④胰岛素样生长因子(insulin like growth factors, IGF-1, IGF-2)亦与DOP发病有关,IGF是一类结构与INS相似的多肽,几乎存在于哺乳动物的所有组织中,是人类重要而又作用广泛的内分泌因素之一,它不仅具有促细胞分化、增殖活性及胰岛素样作用,与DM关系密切,而且对OP的发生、发展起到一定作用。 OP有两种转换类型,即高转换型和低转换型,其发生过程受OB和破骨细胞(osteoclast,OC)的结构和功能状态直接影响。DOP属低转换型,OB的结构完整、数量多少、功能状态都直接关系到OP的发生程度和进展速度,因此,OB在OP的发生中起重要的作用,本研究集中在过氧亚硝基阴离子(peroxynitrite anion, ONOO-)对OB凋亡与功能的影响及中药对DOP防治机制的研究。 DOP中ONOO-对骨代谢的影响鲜有报道。ONOO-是由一氧化氮(nitric oxide,NO)和超氧阴离子(superoxide, O2。)发生快速反应所生成,NO由NOS(nitric oxide synthase ,iNOS)催化L-精氨酸生成,NOS可分为三种类型,即神经型一氧化氮合酶(neuronal nitric oxide synthase,nNOS)、诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase ,iNOS)、内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS),nNOS和eNOS合称cNOS,正常情况下表达,iNOS极少表达。iNOS可被细胞因子、内毒素等许多体液性物质所诱导,且iNOS被诱导后,活性可持续达20h,较cNOS合成的NO浓度约高1000倍,是引起体内NO过量产生的主要基础,同时也能产生O2。。与NO和O2。相比,ONOO-具有更强的氧化性。ONOO-在生理条件下(T 37℃,PH 7.4)快速质子化生成其共轭酸ONOOH,尤其是ONOOH的高能态ONOOH·以及ONOO-的其他中间衍生物,可有效的氧化蛋白质巯基,硝基化蛋白质的酪氨酸残基,启动脂质过氧化,破坏线粒体结构,使DNA链断裂。因此,ONOO-在体内生成可能构成氧化应激的新机制,是产生细胞病理损伤及死亡的重要发病环节。 目前关于ONOO-对肺脏,心血管系统,神经系统等的损伤作用已经比较明确。最新研究认为,炎性骨关节病变时释放的细胞因子可诱导人成骨细胞(human osteoblast, hOB)产生ONOO-,而ONOO-与NO导致的OB损伤有关。但ONOO-对骨代谢的影响机制国内外还少有报 WP=6 道,DOP发生时,OB与iNOS、ONOO-之间的关系及中药防治DOP的系统研究尚未见报道。 本研究采用6月龄Sprague Dawley(SD)雌性大鼠复制DM模型,用双能X线骨密度(bone mineral density, BMD)仪测股骨、胫骨的BMD值,采用组织形态学及逆转录-多聚酶链式反应(RT-PCR)技术观察骨组织形态及骨iNOS mRNA表达的变化,探讨DOP的发病机制及滋阴补肾方药防治机理与iNOS mRNA表达的内在联系。通过应用免疫组化法检测骨中和高糖溶液培养OB中的iNOS、ONOO-的含量变化,探讨iNOS、ONOO-在DOP发病机制中的作用。采用改良的淬灭流动反应方法,体外制备ONOO-,在体外培养的OB中加入不同浓度的ONOO-,用Hoechst33258和TUNEL法观察不同浓度ONOO-作用后,OB的凋亡状况和丹皮酚(paenol,Pae)的拮抗作用;同时应用流式细胞仪检测不同糖浓度的OB凋亡百分率,及糖浓度与OB内iNOS、ONOO-含量的相关性,探讨高糖引起OB凋亡与OB内iNOS、ONOO-含量的关系。以不同终浓度的ONOO-加入OB培养体系中
【学位授予单位】:河北医科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2003
【分类号】:R587.2

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【参考文献】
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