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《河北医科大学》 2004年
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胃癌局部免疫状态及共刺激分子4-1BBL的基础与临床研究

宋振川  
【摘要】:根据卫生部卫生信息统计中心公布的资料,2001年居我国城市死因第一位的是恶性肿瘤,死亡率为135.59/10万,其中胃癌居肿瘤死因的第三位。虽然目前对胃癌采取了多手段的综合治疗,且生存率较以往有所提高,但仍无大的治疗突破。其难以治愈的原因之一与肿瘤的免疫逃逸有关,本研究旨在通过监测胃癌患者局部和全身的免疫状况,进一步探讨肿瘤的免疫逃逸机制,寻找一个新的有效的治疗方法,以提高肿瘤病人的生存率。 人体的抗肿瘤免疫是以T细胞介导的细胞免疫为主,T细胞的活化需双信号刺激:第一信号由T细胞抗原受体(TCR)与抗原提呈细胞(APC)上的抗原肽MHC分子复合物结合提供,第二信号由APC上的共刺激分子与T细胞上的相应配体提供,只有双信号共同刺激才能有效激活特异性的T细胞,完成细胞免疫,消灭肿瘤细胞。大量研究证实肿瘤细胞可通过缺乏共刺激分子的方式逃避机体免疫。共刺激分子包括:B淋巴细胞激活抗原(B7)、细胞间粘附分子(ICAMs)、淋巴细胞功能相关抗原(LFA-3)、血管内皮粘附分子(VCAM-1)、热稳定抗原(HSA),以及近期发现的4-1BB等。它们与其相应的配体结合,发挥共刺激作用。 自1989年Know等首次发现4-1BB,直到1996年在日本召开的国际CD命名大会上将hu4-1BB统一命名为CD137,人们对4-1BB及其配体4-1BBL进行了大量的研究,发现4-1BB属于肿瘤坏死因子受体(TNFR)超家族,4-1BBL属肿瘤坏死因子(TNF)超家族。4-1BB是一种存在于细胞膜表面的Ⅱ型膜糖蛋白,它不仅表达于活化的T淋巴细胞,亦可表达于单核细胞、粒细胞及树突状细胞(DC)等细胞上;其配体4-1BBL(hu4-1BBL)是存在于细胞表面的Ⅱ型膜蛋白,表达于经CD3单抗活化的CD4+T细胞克隆PL11、EBV转染的B细胞系MP1、单核细胞系THP1、MOTE以及神经细胞瘤SKNSH,也表达于脑、胎盘、肺、骨骼,在心脏、肝脏、胰腺等器官亦有少量表达。4-1BB/4-1BBL是除CD28/B7之外的另一对关键的共刺激信号,在细胞间相互作用、细胞粘附、抗原递呈、T细胞共刺激以及信号传导中 WP=5 起不同的作用。虽然4-1BB的发现仅有15年,但4-1BB及其配体(4-1BBL)在复杂的细胞免疫网络中所起的作用越来越受到重视。 目前对共刺激分子在胃癌中的研究已经成为研究的焦点之一,尤其是B7分子、细胞间粘附分子(ICAMs)、血管内皮粘附分子(VCAM-1)和热稳定抗原(HSA)国内均有报道,另外有关4-1BBL的研究,国内少有报道,仅见关于肝癌的研究,但未见胃癌4-1BBL基因的研究报道。胃癌患者免疫状况(CD4+、CD8+T细胞的含量及NK细胞活性、IL-18和IFN-γ等)的研究国内外多是测定外周血中的含量,本研究用灵敏度极高的RT-PCR方法测定胃癌及癌周组织(胃粘膜、大网膜、小网膜、腹膜及淋巴结)内的4-1BBL、IL-18表达,用流式细胞术测定胃癌、癌周组织及外周血中的CD4+、CD8+T和NK细胞的含量,更加进一步说明胃周局域免疫问题,以指导临床对胃癌的局部和全身的免疫治疗。目前国内外尚未见此类报道。 通过基因工程技术,人们已经将各种细胞因子基因或MHCI类、II类分子基因导入各种肿瘤细胞,以其能增加肿瘤细胞的免疫原性,激活机体抗肿瘤免疫效应。研究表明通过基因导入的方法增强4-1BBL/4-1BB相互作用,可显著放大T细胞介导的抗肿瘤免疫效应,显示了良好的应用前景。本实验首次应用脂质体方法把4-1BBL基因转染入小鼠胃癌MFC细胞,以探讨4-1BBL基因对荷胃癌小鼠在肿瘤的形成、生长以及其全身免疫功能的影响,为将来的基因治疗奠定理论和实验基础。 第一部分 胃癌、癌周淋巴结、网膜及腹膜中 T淋巴细胞亚群和NK细胞分布的研究 目的: 恶性肿瘤患者常存在免疫功能障碍,且多表现在细胞免疫方面,并随着肿瘤的发展而逐渐加重。本文通过检测胃癌手术患者的胃癌、癌周正常胃粘膜、胃周淋巴结、大网膜、小网膜、腹膜组织及外周血中T淋巴细胞亚群和NK细胞数以探讨胃癌局部及全身的免疫状况。 方法: 选取2003年3月~2003年6月我院胃癌住院手术患者 WP=6 40例,术中取新鲜胃癌组织、癌周正常胃粘膜、胃周淋巴结、大网膜、小网膜、腹膜组织各1.0g左右,同时抽取患者外周血1ml,肝素抗凝。利用流式细胞术测定胃癌患者的癌组织、癌周正常胃粘膜、胃周淋巴结、大网膜、小网膜、腹膜及外周血的CD4+、CD8+ T细胞及NK细胞的含量。取22例良性疾病患者的胃粘膜和外周血做对照。 结果: 良性疾病对照组的CD4+、CD8+、NK细胞计数和CD4+/CD8+比值在胃粘膜中的含量分别为42.09%±4.13、24.68%±2.43、22.08%±3.06和1.72±0.20,在外周血中的含量分别为41.56%±3.68、20.98%±2.97、29.34%±3.81、1.98±0.36;良性疾病对照组的CD4+、CD8+、NK细胞计数和CD4+/CD8+比值均高于胃癌患者(P0.01)。 本组所取淋巴结经病理证实有转移的为18枚,无转移的有22枚。转移组淋巴结组织内的CD4+、CD8+、NK细胞计数和CD4+/CD8+比值分别为23±6.23、18.57±3.97、11.41±2.72及1.24±0.19;无转移组淋巴结组织内的CD4+、CD8+、NK细胞计数和CD4+/CD8+比值分别为25±6.44、19.91±4.42、12.67±3.69及1.25±0.22(Fig.3)。与转移组相比,无转移组的CD4+、CD8+、NK细胞计数和CD4+/CD8+比值均显示出较高
【学位授予单位】:河北医科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2004
【分类号】:R735.2

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