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《河北医科大学》 2004年
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骨骼肌缺血预适应对心脏保护作用的系列研究

谢瑞芹  
【摘要】:心肌在遭受一次或多次反复短暂的缺血再灌注后,表现出一种对随后而来的长时间严重缺血再灌注(ischemia-reperfusion,I/R)损伤的抵抗能力的提高,这种现象首次被Murry等发现,称为缺血预适应(ischemic preconditioning, IPC),也叫缺血预处理。近来又有学者发现,肾脏、小肠等器官短暂缺血有减轻心肌I/R所致的心肌损伤的作用,由此提出了远端预适应(remote preconditioning, RP)的概念。近年来,人们对IPC的机制研究较多,但对RP现象却缺乏较多的了解,因此进一步对RP现象进行研究,对于有效地了解和利用这一内在保护机制具有重要意义。 目前,已经在鼠、兔、狗和猪中发现了RP现象,而且在人也发现存在RP现象。虽然人们对RP的机制进行了一些研究,但是RP的机制尤其是骨骼肌缺血对心肌所造成的RP机制目前尚不清楚。因此在实验研究部分,我们选择猪这种心脏与人类最接近的动物,采用非开胸法建立I/R模型,通过下肢的短暂缺血对心脏随即发生I/R损伤的影响,分别从骨骼肌的RP对猪心肌坏死面积及超微结构的影响、对心肌凋亡的影响以及对内皮因子及心肌基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs)的影响等几个方面来观察RP对猪I/R心肌的保护作用。并探讨缓激肽(bradykinin,BK)和阿片受体在部分机制中的作用。另外利用冠心病(Coronary heart disease,CHD)患者PTCA球囊扩张过程中,球囊扩张会引起心肌缺血发作,初步观察骨骼肌远端预适应对人I/R心肌的保护以及葛根素注射液的作用。为充分了解和利用骨骼肌对心脏的RP机制提供理论依据。本实验共包括五个部分。 1骨骼肌短暂缺血对猪心肌梗死面积及超微结构的影响以及缓激肽和阿片受体的作用 采用非开胸法建立猪的I/R模型,观察骨骼肌短暂缺血对心肌坏 WP=5 死面积、超微结构及心电图以及冠脉内心电图(IC-ECG)指标的影响,并确定在此过程中,BK和阿片受体所起的作用。 48只小型猪被随机分为10组,其中6只未能完成实验计划而从实验中排除。 (1)缺血对照组(CONT组):仅经导引导管行左股动脉造影,10min后,堵塞左前降支冠状动脉(LAD)40min,再灌注120min(n=5)。 (2)远端预处理组(RP组):堵塞左股动脉15min,再灌注10min;然后堵塞LAD40min,再灌注120min(n=5)。 (3)纳洛酮+远端预处理组(NAL+RP组):从耳缘静脉静推阿片受体拮抗剂纳洛酮,并静点至再灌注末,静推纳洛酮后10min进行RP组程序 (n=4)。 (4)纳洛酮+缺血对照组(NAL+CONT组):从耳缘静脉静推纳洛酮并静点至再灌注末,静推纳洛酮后10min进行CONT组程序(n=4)。 (5)烟酸己可碱+远端预处理组(HOE-140+RP组):从堵塞左股动脉前30min开始,静点BK B2受体拮抗剂烟酸己可碱(HOE-140),直至再灌注末;其余程序同RP组(n=4)。 (6)烟酸己可碱+缺血对照组(HOE-140+CONT组):从堵塞左股动脉前30min开始,静点HOE-140,直至再灌注末;其余程序同CONT组(n=4)。 (7)纳洛酮+烟酸己可碱+远端预处理组(NAL+HOE-140+RP组):从堵塞左股动脉前30min开始,静点HOE-140,从另一液路静脉推注纳洛酮并静点至再灌注末;其余程序同RP组(n=4)。 (8)六烃己胺+远端预处理组(HEX+RP组):经导引导管快速向左股动脉内推注神经节阻滞剂六烃己胺,推注完毕10min后,进行RP组程序 (n=4)。 (9)外源BK组(BK组):经导引导管向股动脉内注射外源性BK溶液,连续5min,间隔5min后,进行CONT组程序(n=4)。 (10)外源BK+六烃己胺组(BK+HEX组):经导引导管快速向左股动脉内推注神经节阻滞剂六烃己胺,15min后,注射外源性BK溶液,连续5min,间隔5min后,进行CONT组程序(n=4)。 分别观察各组缺血区(IZ/LV)及坏死区(NZ/IZ)的范围及缺血 WP=6 中心固定部位心肌超微结构以及ECG与IC-ECG指标的变化。 结果显示:缺血范围在各组之间未见明显差别,但各组坏死区范围存在明显差异。与缺血对照组相比,远端预处理后心肌坏死范围明显减小;提前使用阿片受体拮抗剂纳洛酮后,远端预处理的这种保护作用减弱,而纳洛酮对于不经过远端预处理而直接进行缺血再灌注的心脏却无作用。提前使用BK的B2受体拮抗剂HOE-140后也有类似作用,且发现纳洛酮和HOE-140同时应用于预处理前可使这种心脏保护作用明显减弱。另外在预处理前使用神经节阻滞剂六烃己胺,对坏死面积无明显影响;于左股动脉内局部连续滴注外源BK,可使心肌坏死面积明显缩小,而应用外源BK前提前局部注射神经节阻滞剂六烃己胺,和不应用六烃己胺者相比,坏死面积无明显变化。心肌超微结构和ECG及IC-ECG指标的变化也和上述结果一致。 结果表明,骨骼肌的短暂缺血再灌注对心肌产生预适应,可以减少心肌坏死的面积,保护超微结构。在此机制中BK和阿片受体激活均可起触发作用,并且发现两个途径同时激活,预适应作用可以叠加。另外二者在此触发RP的过程中均不依赖神经反射。 2骨骼肌缺血预适应对猪心肌凋亡的影响以及缓激肽和阿片受体的作用 心脏的I/R损伤除可造成心肌细胞坏死,还可诱发心肌细胞发生凋亡。诱发心肌细胞凋亡是I/R的特征之一。而骨骼肌的RP对心肌凋亡是否有影响以及阿片受体和BK在此机制
【学位授予单位】:河北医科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2004
【分类号】:R542.2

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【参考文献】
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