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《河北医科大学》 2004年
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抗纤1号胶囊的制备及加硒抗肝纤维化作用机理的研究

丁里玉  
【摘要】:“肝纤维化”(Liver fibrosis)是诸多慢性肝病发展至肝硬化过程中所共有的病理组织学改变。无论何种原因(如病毒、乙醇、寄生虫、铜铁沉积等)均可引起的慢性肝损伤,同时启动肝纤维化的过程,其共同的病理变化是以胶原为主的ECM各成分增多或/和降解相对不足,并过多沉积在肝内引起肝纤维化,如不能在此阶段中止肝纤维化的进程,病情进一步发展就会引起肝小叶改建、假小叶形成,成为肝硬化,引起门脉高压及肝功能衰竭等严重不良后果,或由肝硬化直接演变为肝癌。由此可以看出,肝纤维化是肝硬化发病不可逾越的必经阶段,阻断肝纤维化的发生和发展对防治肝硬化具有重要意义。著名肝病学家Hans Popper指出:“谁能阻止或减缓肝纤维化的发生、发展,谁就将治愈绝大多数慢性肝病。”因此,阻断与逆转肝纤维化已被作为治疗各种慢性肝病,防治肝硬化的一个新起点。 由此可见,肝纤维化的形成与发展是极其复杂的过程。因此,人们十分重视肝纤维化的治疗研究。许多西药(如前列腺素、马洛替酯、D-青霉胺、秋水仙碱等)对肝纤维化有一定治疗作用,但因其效果不理想,且毒副作用大,临床应用受到限制。那么如何预防及治疗肝纤维化成为当今医学界的难题。祖国医学认为该病的病因病机是各种外感内伤因素长期损伤肝脏,或肝病久病而郁,致肝气郁结,瘀血凝滞,邪盛正衰而逐渐形成。近年来中药复方多途径、多层次、多靶点的综合药理学治疗肝纤维化研究已显示出较好的前景,研究的深度也在不断加深。目前本研究室所采用的抗纤1号(丹参、莪术、鳖甲等组成)主要以活血化瘀为主,兼以软坚散结,在临床使用中已经获得很好的临床疗效,动物实验也取得了满意的结果。为了进一步探讨该方抗肝纤维化的作用,进行汤剂与胶囊不同剂型的比较实验研究。 目前研究发现,肝纤维化患者的血清硒和发硒含量显著降低,提示肝纤维化与缺硒有着密切的关系。硒作为体内重要抗氧化系统GSH-Px(谷胱甘肽过氧化物酶)和PHGPx(磷脂氢谷胱甘肽过氧化物酶)的必需组分,能够清除体内的氧自由基,同时参与机体免疫反应,可能在拮抗自由基对组 WP=5 织细胞的损害方面发挥着重要作用。因此采用抗纤1号汤剂和与加硒相结合和胶囊与胶囊加硒相结合治疗大鼠肝纤维化实验比较研究。 细胞因子(cytokine)是于20世纪50年代在研究感染性疾病中发现的,是一组具有自分泌、旁分泌和内分泌活性的激素样蛋白质,作用于肝脏的细胞因子在功能上可以加强肝细胞之间的联系,通过作用于细胞生长、分化、受体表达等方面,调节细胞的激活、内环境的平衡和组织的修复。其中HSC的激活是肝纤维化发生的中心环节。HSC的激活受多种细胞因子(CK)的调控,如转化生长因子(TGF)、肿瘤坏死因子(TNF)、胰岛素样生长因子-Ⅰ(IGF-Ⅰ)、白细胞介素-Ⅰ(IL-Ⅰ)、白细胞介素-6(IL-6)、血小板衍生生长因子(PDGF)等。其中关键的CK主要是PDGF、IGF-Ⅰ和TGFβ。其中IGF-Ⅰ与肝纤维化关系最密切。IGF-Ⅰ在肝纤维化中具有促纤维化和护肝、抗纤维化的双重作用。本研究在建立大鼠肝纤维化模型的基础上,采用抗纤1号汤剂与加硒相结合和胶囊与胶囊加硒治疗42天后,来观察大鼠肝纤维化组织中IGF-ⅠR免疫组化与原位杂交表达进行实验比较研究。 实验研究内容主要包括以下四个部分: 1. 抗纤1号胶囊的制备工艺研究 目的 根据抗纤1号处方组成和各药味之间的关系,参考各药物所含成分的理化性质和药理作用的研究基础上;根据与治疗作用相关的有效成分或有效部位的理化性质,结合制剂制备上的要求等实际情况,进行工艺路线的设计,工艺方法和条件的筛选,制定出方法简便,条件确定的稳定工艺。以优选抗纤1号胶囊的最佳提取工艺与制备方法。 方法 所有提取实验均采用正交设计。包括郁金、三棱、莪术三味药材挥发油的提取及β-环糊精包合物制备,丹参和当归的乙醇提取,鳖甲、土鳖虫及上述药物的药渣水提工艺筛选研究。以挥发油的重量、丹参酮ⅡA的含量及得膏率等为指标,考察药材粒度、回流时间、加水量、投料配比、乙醇浓度、溶媒用量、煎煮次数等因素对提取的影响。 结果:⑴挥发油的提取结果:根据方差分析,确定最优提取工艺条件为药材浸泡3h,加8倍量水,加热回流提取7h。药材粒度为粗粉。最佳的因素组合应为A2B2C3D3。⑵挥发油的β-环糊精包合结果:根据实验所得最佳的因素组合应为A3B1C3,即β-环糊精:挥发油=8∶1,加2倍量水, WP=6 研磨30min。⑶丹参和当归醇提结果:根据实验所得最佳的因素组合应为A2B2C3D2,即85%乙醇:溶媒用10倍量,回流时间为3.5h,提取次数为2次。⑷土鳖虫和鳖甲及药渣的水提结果:根据实验所得其最佳工艺应为A2B2C3,即提取次数2次,加水量10倍量,提取时间为2h。 结论 在研究抗纤1号胶囊的制备工艺时对药味采用了分类提取的方法。利用正交设计将抗纤1号方剂各因素、各水平之间的组合均匀搭配,合理安排,可以用较少的,有代表性的处理组合数据,高效、快速、经济的多因素试验设计方法筛选抗纤1号胶囊的最佳制备工艺,找出影响制备中的主要因素、次要因素及较优组合,采用先提取挥发油,然后水提工艺与乙醇提取工艺双提法更适合有效活性物质的提取;优选出最佳
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