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《河北医科大学》 2004年
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抗纤Ⅰ号方剂和硒抗实验性大鼠肝纤维化的配伍机理、免疫调节及其分子机制的研究

贺宇彤  
【摘要】:肝纤维化(hepatic fibrosis)是一切慢性肝病的共同病理学基础,是形成肝硬化的必经病理阶段。肝硬化是我国乃至世界疾病谱中的常见病、多发病,严重危害着人类的健康。研究发现肝纤维化有逆转的可能,若在肝纤维化时期积极治疗,其预后将大大改观。然而到目前为止,国内外尚无理想的抗肝纤维化的药物。中药治疗肝纤维化有着悠久的历史,在治疗肝脏疾病方面具有独到的优势。正交设计是一种高效、快速、经济的多因素试验设计方法。研究发现中药具有良好的免疫调节作用,硒与机体免疫功能密切相关。为此,本研究拟采用正交设计分析中药复方抗纤Ⅰ号方剂的配伍机理,探讨抗纤Ⅰ号方剂和硒对实验性肝纤维化大鼠免疫功能的调节作用。 肝纤维化的形成与发展是极其复杂的过程,对其分子机制的研究成为当今国际研究的热点。研究表明多种细胞因子参与肝纤维化的发生。其中,转化生长因子β1(TGF-β1)是目前所知的最强大的促胶原生成因子,在肝纤维化的起始和持续发展中起关键作用,因而成为肝纤维化治疗的重要目标。细胞核因子κB(NF-κB)是细胞中一个重要的转录因子。研究认为NF-κB具有广泛的生物活性,参与调节免疫反应及炎症过程,促进炎性基因及TGF-β1基因的转录。目前中药复方通过下调TGF-β1表达,降低NF-κB与DNA结合活性治疗肝纤维化已有报道,但均较为零散。本研究有机结合整体和离体实验,从基因和蛋白水平探讨抗纤Ⅰ号方剂治疗肝纤维化的效果及其作用的分子机制,为临床治疗提供理论依据。 第一部分 抗纤Ⅰ号方剂的配伍机理及优化复方和硒 抗大鼠肝纤维化的实验研究 目的:探讨抗纤Ⅰ号方剂的配伍机制,比较优化复方和硒抗实验性大鼠肝纤维化的作用。 WP=5 方法:以SD大鼠皮下注射CCl4、胆固醇饲料等复合因素制造大鼠肝纤维化模型,重复正交设计,6因素(7味中药),2水平(用与不用),按L16(215)正交表组成15个处方,将肝纤维化的大鼠随机分组,用不同处方的中药灌胃6周,检测大鼠血清ALT、ALB、Hyp、HA的含量,筛选出有显著作用的中药。根据中医治疗肝纤维化的治则,将筛选出的中药组成抗纤Ⅱ号和抗纤Ⅲ号(优化复方)。SD大鼠随机分为空白对照组、肝纤维化模型组、模型恢复组、秋水仙碱组、抗纤Ⅰ号组、抗纤Ⅰ号加硒组、抗纤Ⅱ号组、抗纤Ⅱ号加硒组、抗纤Ⅲ号组和抗纤Ⅲ号加硒组,大鼠肝纤维化模型成功后用相应药物灌胃6周,检测各组大鼠肝组织Hyp含量、血清酶(ALT、AST、ALB和GLO)含量、血清肝纤维化指标(HA、LN、PCⅢ和ⅣC)含量、肝脏病理改变,比较优化复方及各方剂加硒的治疗作用。 结果:正交试验方差分析显示:丹参(A)用与不用,对降低ALT含量和提高ALB含量有显著性差异(p0.05);郁金(C)主要提高ALB含量,降低HA含量(p0.05);三棱、莪术(D)重在降低HA含量(p0.05);鳖甲(E)的功效主要在于降低肝组织的Hyp含量(p0.05)。优化复方和硒抗大鼠肝纤维化的检测结果显示:与空白对照组相比,其余各组大鼠血清Hyp、ALT、AST均不同程度升高。各优化复方和硒治疗组的ALT明显低于秋水仙碱组。抗纤Ⅰ号和抗纤Ⅰ号加硒组的Hyp、AST明显低于秋水仙碱组(101.1±38.4,96.8±40.7 vs 152.8±39.8;150.8±34.0,154.6±27.3 vs 215.8±24.6,p0.05)。抗纤Ⅱ号和抗纤Ⅲ号ALT明显高于抗纤Ⅰ号组(81.9±14.8,77.2±11.6 vs 65.8±11.5,p0.05)。与空白对照组相比,其余各组大鼠血清HA、LN和PCⅢ均显著升高。各优化复方和硒治疗组HA、LN均显著低于秋水仙碱组。抗纤Ⅱ号和抗纤Ⅲ号HA明显高于抗纤Ⅰ号组(341±84,347±41 vs 228±63,p0.05)。各组大鼠肝脏病理检查结果:模型恢复组大鼠肝纤维化分级多处于Ⅲ级和Ⅳ级,秋水仙碱组多数处于Ⅱ级和Ⅲ级。各优化复方和硒治疗组大多处于Ⅰ级和Ⅱ级。各优化复方和加硒治疗组与秋水仙碱组相比均有显著性差异(P0.05)。各方剂与加硒组相比,均未显示出显著性差异。 结论:丹参既可显著提高实验性肝纤维化大鼠血清ALB,又可降低血清AST含量;郁金主要提高血清ALB含量、降低血清HA含量;三棱、 WP=6 莪术重在降低血清HA含量;鳖甲的功效主要在于降低肝组织的Hyp含量。抗纤Ⅰ号方剂具有抗肝纤维化的综合优势,ALT、HA检测结果优于抗纤Ⅱ号和抗纤Ⅲ号。 第二部分 抗纤Ⅰ号方剂和硒对实验性肝纤维化 大鼠免疫功能的调节作用 目的:探讨抗纤Ⅰ号方剂和硒对实验性肝纤维化大鼠免疫功能的调节作用。 方法:利用CCl4 、胆固醇饲料等复合因素诱导大鼠肝纤维化模型,以秋水仙碱为对照,应用抗纤Ⅰ号、抗纤Ⅰ号加硒进行治疗,检测大鼠脾指数、胸腺指数;采用红细胞免疫功能测定方法检测RBC-C3bR花环率、RBC-IC花环率;流式细胞仪测定大鼠胸腺组织 CD4、CD8含量;MTT法测定大鼠脾脏T淋巴细胞的增殖功能;改良聚乙二醇(PEG)浊度试验测定法测定血清循环免疫复合物含量;MTT法测定大鼠腹腔巨噬细胞的吞噬功能。 结果:模型组大鼠脾指数(5.47±2.9)显著高于空白对照组(3.28±1.4),胸腺指数(1.15±2.1)显著低于空白对照组(1.69±1.2),抗纤Ⅰ号和抗纤Ⅰ号加硒组胸腺指数显著高于秋水仙碱组(1.52±1.3,1.66
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