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《河北医科大学》 2006年
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抗骨质疏松药物的开发与质量控制

蒋晔  
【摘要】: 骨质疏松(osteoporosis)是一种以骨量减少、骨组织微细结构破坏导致骨脆性增加和骨折危险性增加为特征的系统性、全身性的骨骼疾病,多发于老年人和绝经后妇女。开发研究用于骨质疏松症预防和治疗的药物对人类的身体健康和生活质量具有重大意义。本文合成了第三代BP药物-唑来膦酸,设计合成了新的具有嘌呤杂环取代基的BP化合物;并研究了它们的体外抑制羟磷灰石溶解的活性,合成了既能降低骨的吸收又能刺激骨的形成的具有双重机制的新型抗骨质疏松症药物-雷尼酸锶,研究了双膦酸(BP)类药物及雷尼酸锶的质量,建立了新的BP类药物色谱分析平台。 BP类药物作为高效骨吸收抑制剂,在预防和治疗各种骨代谢性疾病上发挥了重要作用,但临床长期使用都存在一定的毒副作用。第一代以Etidronate为代表的BP药物,与P-C-P相连的R取代基为直链烷烃,具有抑制钙化作用,长期使用可干扰骨的形成,有导致软骨症或诱发骨折的危险;第二代BP药物在侧链上引入氨基,其作用强度显著增强,使用剂量减少,抑制骨钙化作用较小,但在注射部位仍然易产生局部组织坏死、血栓性静脉炎等不良反应;第三代BP类药物在结构中引入杂环,其作用进一步加强,临床使用剂量仅1~4mg,其对骨钙化作用几无影响,不会引起软骨症,然而,该类药物对肾脏均有不同程度的影响。唑来膦酸是含有咪唑杂环类的第三代BP类药物,临床前研究证明唑来膦酸比其它BP药物更有效,且肾毒性较低,可以直接短时(15 min)静脉输注给药。BP药物的QSAR研究表明BP的侧链性质既是影响BP的活性又是引起毒性的主要原因。随着取代基侧链的延长,BP的活性增强;取代基引入N原子可进一步增加其活性[1~2]。用杂环对侧链进行结构修饰,会使药物的生物活性进一步加强,毒性更低[3]。在文献报道的BP分子结构中环状结构侧链多为芳香环、五元杂环、六元杂环及少量稠环,但含腺嘌呤恻链的BP盐化合物至今未见报道。腺嘌呤是由含4个N原子的稠杂环嘌呤及6位侧链氨基组成,腺嘌呤自身即具有生物活性,本课题设计合成以腺嘌呤为R侧链取代基的BP化合物,在杂环9位连接烷酸,然后将其膦酸化而得到含腺嘌呤侧链的新BP化合物。
【学位授予单位】:河北医科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2006
【分类号】:R977

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