免疫介导运动神经元损伤模型的建立及其发病机理
【摘要】：
肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)是一种以选择性运动皮质、脑干及脊髓运动神经元丢失为特征的致死性神经变性疾病。临床上表现为慢性进行性肌无力、肌萎缩及锥体束征等,多于患病后3~5年死于呼吸衰竭。分为家族性ALS(familial ALS, fALS)和散发性ALS (sporadic ALS, sALS),其临床和病理相似。其中fALS仅占5%~10%,而大约20%的fALS与编码Cu/Zn超氧化物歧化酶(Cu/Zn SOD1)的基因突变有关。sALS的发病机理不清,选择性运动神经元丢失的假说主要包括:①自身免疫机制;②氧化损伤;③细胞外谷氨酸失衡导致的兴奋毒性;④神经中丝的过度磷酸化;⑤线粒体功能异常等。
目前,大量研究表明自身免疫机制可能参与ALS运动神经元损伤过程。ALS患者尸检的脊髓中发现T淋巴细胞浸润;血清中存在抗钙通道的抗体;ALS IgG被动传输给小鼠,可引起后肢瘫痪及IgG在运动神经元及运动轴索终末沉积等均支持免疫机制可能参与sALS的病理生理过程。因此,建立稳定的免疫介导的运动神经元损伤动物模型,对于ALS发病机制及运动神经元保护研究是非常有帮助的。
我们用牛脊髓前角匀浆免疫豚鼠制成免疫介导的运动神经元损伤动物模型。该模型缓慢起病,进行性发展,且具有选择性运动神经元丢失、肌无力和肌肉萎缩、肌电图失神经改变等特点,与人类ALS相似。在此基础上,研究谷氨酸兴奋毒作用、氧化应激、钙超载等几方面在免疫作为始动因素条件下,引起选择性运动神经元损伤过程中的可能作用,从而为进一步开发保护性治疗药物奠定理论基础。
实验研究论文由四部分组成:第一部分建立免疫介导的运动神经元损伤动物模型,并对其临床表现、运动神经元变性丢失情况、肌电图、肌肉神经病理、血清抗体及组织内原位IgG沉积进行研究;第二部分研究免疫介导的运动神经元损伤过程中星形胶质细胞形态数量、特异性细胞骨架蛋白GFAP及星形胶质细胞上谷氨酸转运体(GLT-1)的表达变化,分析谷氨酸介导的兴奋毒机制在此模型中的可能作用;第三部分利用免疫组化和免疫印迹技术研究免疫介导运动神经元损伤过程中核转录因子Nrf2及抗
【关键词】：肌萎缩侧索硬化 动物模型 星形胶质细胞 谷氨酸转运体 Nrf2 Ⅱ相解毒酶 钙 超微结构 【学位授予单位】：河北医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2006
【分类号】：R744.8
【DOI】：CNKI:CDMD:1.2006.106154
【目录】：
- 中文摘要4-9
- 英文摘要9-17
- 英文缩写17-19
- 研究论文免疫介导运动神经元损伤模型的建立及其发病机理19-94
- 引言19-20
- 第一部分 实验性免疫介导运动神经元损伤动物模型的建立20-39
- 前言20-21
- 材料与方法21-27
- 结果27-29
- 附图29-34
- 附表34-35
- 讨论35-37
- 小结37
- 参考文献37-39
- 第二部分 星形胶质细胞在脊髓运动神经元损伤中的作用研究39-60
- 前言39-40
- 材料与方法40-46
- 结果46-48
- 附图48-53
- 附表53-54
- 讨论54-56
- 小结56
- 参考文献56-60
- 第三部分 Nrf2 及抗氧化酶在脊髓运动神经元损伤中的表达60-79
- 前言60-61
- 材料与方法61-65
- 结果65-68
- 附图68-74
- 附表74-75
- 讨论75-77
- 小结77
- 参考文献77-79
- 第四部分 免疫介导运动神经元损伤中钙稳衡改变的超微观察79-94
- 前言79
- 材料与方法79-82
- 结果82-84
- 附图84-89
- 讨论89-91
- 小结91-92
- 参考文献92-94
- 结论94-95
- 综述星形胶质细胞与肌萎缩侧索硬化95-120
- 致谢120-121
- 个人简历121-122
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