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《河北医科大学》 2007年
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Nrf2/ARE信号通路激活剂对选择性运动神经元损伤保护作用的研究

李哲  
【摘要】: 肌萎缩侧索硬化(Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS)是选择性侵犯上、下运动神经元的慢性进行性变性疾病。患者多在首次出现症状后的3-5年内死亡。ALS的发病机制主要集中在以下几个方面:1)Cu/Zn SOD基因突变;2)谷氨酸的兴奋毒作用;3)线粒体功能异常;4)氧化应激;5)外源性毒素或病毒感染;6)免疫炎症等等。对ALS发病机制及其治疗方法的探讨一直是神经科领域的研究热点,多数学者认为谷氨酸的兴奋毒作用和氧化应激在ALS的发病机制中发挥重要作用,其中氧化应激被认为是各种原因诱发的神经变性疾病的最终通路。 目前ALS尚无有效治疗方法,ALS治疗方向主要包括兴奋性氨基酸拮抗剂、抗氧化剂、神经营养因子、基因治疗、免疫治疗、以及干细胞移植治疗等方面。针对氧化应激这一发病环节,在ALS的治疗中开始应用一些外源性抗氧化剂如N-乙酰半胱氨酸、维生素E、褪黑素等。这些外源性抗氧化剂在体外或体内实验中表现出了一定程度的神经保护作用,但疗效并不满意。另一个可能抵抗氧化应激的有效治疗策略,就是通过化学诱导剂诱导一系列内源性抗氧化酶、抗氧化蛋白的表达,发挥协同的强大的抗氧化作用。 近来文献报道,Nrf2/ARE信号通路的激活可在多种组织中诱导一系列内源性的细胞保护基因上调,其中包括抗氧化酶、抗氧化蛋白、抗炎和解毒的蛋白。这些抗氧化酶和抗氧化蛋白在神经组织中的表达增加,可对抗由谷氨酸、过氧化氢及多巴胺引起的氧化损伤。因此Nrf2/ARE信号通路的激活有望成为神经变性疾病治疗的新靶点。二噻环戊二烯硫酮类化合物可以在多种组织中激活Nrf2/ARE通路,诱导一系列抗氧化酶、抗氧化蛋白的表达。CPDT和D3T即是此类化合物中的两种强效的诱导剂。另外,二者还具有小分子和相对亲脂的特点,从而具有潜在的治疗神经变性疾病的作用,值得研究推广。 ALS脊髓器官型培养模型作为ALS的一种体外研究方式,它是利用脊髓器官型培养技术,在培养液中加入谷氨酸转运体抑制剂,造成突触间隙谷氨酸浓度的增高,根据谷氨酸的兴奋毒性机制,造成腹角运动神经元选择性损伤。它可以作为一种良好的模型去筛选有效的神经保护剂,为临床前使用某些药物治疗ALS提供重要实验基础。 因此,该课题根据谷氨酸的兴奋毒性作用机制,利用脊髓的器官型培养技术,建立肌萎缩侧索硬化脊髓器官型培养模型;在腹角α运动神经元选择性损伤的基础上,在培养液中加入不同浓度的Nrf2/ARE通路激活剂,观察其对选择性运动神经元损伤的保护作用。课题研究分四部分:第一部分根据谷氨酸的兴奋毒性作用机制,建立肌萎缩侧索硬化器官型培养模型,在此基础上,筛选有效的Nrf2/ARE通路激活剂,为进一步研究其保护作用奠定基础;第二部分根据筛选结果,在培养液中加入不同浓度的CPDT,利用透射电镜和流式细胞仪等,从不同角度观察CPDT对选择性运动神经元损伤的保护作用;第三部分以Nrf2/ARE通路下游经典抗氧化酶NQO1和抗氧化蛋白铁蛋白为代表,利用逆转录多聚酶链反应、免疫印迹等分子生物学方法,观察CPDT是否诱导了二者的功能性表达,探讨CPDT对选择性运动神经元损伤保护作用的机制。第四部分在肌萎缩侧索硬化转基因小鼠模型的基础上,利用原子吸收光谱和分子生物学方法,观察转基因小鼠疾病终末期脊髓腰膨大部位铁蛋白表达情况及铁含量的改变,初步探讨铁代谢在ALS发病机制中的作用,为进一步在转基因小鼠上进行CPDT干预打下前期基础。 一、在脊髓器官型培养水平对Nrf2/ARE通路激活剂的筛选 目的:在肌萎缩侧索硬化器官型培养模型的基础上,通过对脊髓片的形态学观察及计数腹角α运动神经元数目,筛选有效的Nrf2/ARE通路激活剂,为进一步研究其保护作用奠定基础。 方法:8日龄SD乳大鼠在无菌条件下迅速取出脊髓,用活组织切片机切成350μm厚的薄片,放置于6孔培养板内的Millipore Millicell-CM insert上,每个insert上放5片,入CO2培养箱(37℃,5% CO2、95%空气)。经过1周的损伤恢复期后,加入100μmol/L的谷氨酸转运体抑制剂苏-羟天冬氨酸(THA),使细胞外谷氨酸堆积,对运动神经元造成损伤、而感觉神经元豁免,制备选择性运动神经元死亡的ALS体外培养模型。在此模型的基础上以Nrf2/ARE通路激活剂CPDT和D3T分别干预。将脊髓片随机分为5组,经过1周的损伤恢复期后开始干预:①正常对照组;②THA模型组;③CPDT或D3T预处理组(CPDT,D3T预处理48h+THA);④CPDT或D3T同时干预组(CPDT,D3T+THA);⑤溶剂DMSO对照组。每天在倒置显微镜下观察脊髓片的生长状态。于培养4周后取出各组脊髓片,用神经元特异性SMI-32免疫组化染色对α运动神经元进行鉴定、计数。 结果:正常对照组脊髓片体外生长良好,面积逐渐增大,两侧腹角共有15-20个左右的α运动神经元;THA模型组脊髓片在体外生长不良,与对照组相比,腹角α运动神经元数明显减少(P0.05),而脊髓背角的中间神经元数目无显著差异;经15、30μmol/LCPDT或D3T提前干预,脊髓片生长与正常对照组相近,与模型组相比腹角α运动神经元数明显增加(P0.05); CPDT预处理组(15、30μmol/L)与D3T预处理组(15、30μmol/L)相比,α运动神经元存活数量稍有增多,但无统计学差异(P0.05);而5μmol/LCPDT或D3T预处理组以及CPDT、D3T同时干预组脊髓片生长与模型组相近,与模型组相比腹角α运动神经元数无明显差异(P0.05)。 结论:本实验在肌萎缩侧索硬化器官型培养模型的基础上,对Nrf2/ARE通路激活剂进行筛选,发现经15μmol/LCPDT或D3T提前干预就可以完全抑制THA引起的选择性运动神经元的丢失;CPDT和D3T的效果相近,CPDT效果略优于D3T;Nrf2/ARE信号通路的激活有可能成为抗谷氨酸兴奋毒的新策略,CPDT和D3T是非常有前途的神经保护剂。 二、Nrf2/ARE信号通路激活剂CPDT对选择性运动神经元损伤保护作用的研究 目的:在肌萎缩侧索硬化器官型培养模型的基础上,在培养液中加入不同浓度的Nrf2/ARE通路激活剂CPDT,利用透射电镜、流式细胞仪以及生化方法,观察经CPDT干预脊髓组织超微结构的改变、组织线粒体膜电位的变化及培养液中乳酸脱氢酶和脂质过氧化产物丙二醛的含量,从不同角度观察CPDT在脊髓的器官型培养水平对腹角α运动神经元的保护作用。 方法:在脊髓器官型培养基础上,将脊髓片随机分为4组,经过1周的损伤恢复期后开始干预:①正常对照组;②THA模型组;③15μmol/L CPDT预处理组(CPDT预处理48h+THA);④30μmol/L CPDT预处理组(CPDT预处理48h+THA);每周以相应的培养液换液两次,并收集各时间点的培养液。于培养4周后取出脊髓片,透射电镜观察超微结构改变、流式细胞术检测线粒体膜电位;并测定不同时间点培养液中乳酸脱氢酶(LDH)及丙二醛(MDA)含量,与模型组做比较。 结果:透射电镜观察,正常对照组脊髓片腹角运动神经元形态正常;THA模型组主要的病理改变为神经元呈中至重度变性,胞内线粒体空泡化;而在15、30μmol·L CPDT预处理组腹角运动神经元基本正常,线粒体空泡变性明显改善。THA模型组与对照组相比线粒体膜电位降低,差异有统计学意义(P0.01);15或30μmol/ L CPDT提前干预,可明显抑制线粒体膜电位的丢失(P0.05)。与对照组相比,THA使培养液中LDH的逸漏增加、MDA含量升高;与模型组相比,经15或30μmol/ L CPDT提前干预,可使培养液中LDH、MDA含量明显下降(P0.05)。 结论:从不同角度证实CPDT对THA所致的选择性运动神经元慢性损伤具有显著的保护作用,CPDT通过保护线粒体、加强了自由基清除能力而使运动神经元免于THA所致的慢性损伤,推测其保护作用可能与诱导Nrf2/ARE通路下游靶基因的表达有关,Nrf2/ARE通路激活剂CPDT对于临床神经变性疾病的防治可能具有良好的应用前景。 三、Nrf2/ARE信号通路激活剂CPDT对运动神经元保护作用的机理研究 目的:以Nrf2/ARE通路下游经典抗氧化酶:醌氧化还原酶1(NQO1)和抗氧化蛋白:铁蛋白(Ferritin)为代表,从基因水平、蛋白水平以及酶活性上观察CPDT是否诱导了二者的功能性表达,探讨Nrf2/ARE通路激活剂CPDT对运动神经元保护作用的机理。 方法:在脊髓器官型培养基础上,以Nrf2/ARE通路激活剂CPDT干预,分为两个时间点。CPDT干预48小时:脊髓片经过1周的损伤恢复期后开始干预,分3组①对照组;②15μmol/L CPDT干预组;③30μmol/L CPDT干预组;培养48小时后取出。CPDT干预3周:经过1周的损伤恢复期后开始干预,分4组①正常对照组;②THA模型组;③15μmol/L CPDT预处理组(CPDT预处理48h+THA);④30μmol/L CPDT预处理组(CPDT预处理48h+THA)。于培养4周后取出脊髓片。将两个时间点的各组脊髓片分别提取总RNA和总蛋白,通过RT-PCR和Western blotting方法,从基因水平、蛋白水平观察各组NQO1和Ferritin-H的表达差异;并检测各组NQO1酶活性的改变。 结果:在CPDT干预48小时这一时间点,经15μmolCPDT和30μmolCPDT干预,NQO1和Ferritin-H mRNA和蛋白表达较对照组明显升高(P0.01);经15、30μmol/L CPDT干预,NQO1酶活性也呈剂量依赖性升高;30μmol/L CPDT干预组与15μmol/L CPDT干预组相比,NQO1和Ferritin-H的表达升高更为明显(P0.05,P0.01)。 在CPDT干预3周这一时间点,15μmol/L CPDT预处理组和30μmol/L CPDT预处理组与模型组相比NQO1和Ferritin-H mRNA、蛋白的表达明显升高(P0.05,P0.01);NQO1酶活性较模型组也有所升高(P0.01)。模型组与对照组相比,NQO1mRNA、蛋白表达以及酶活性也有所升高(P0.01)。 结论:在脊髓组织中CPDT可明显诱导Nrf2/ARE通路下游的抗氧化酶NQO1和抗氧化蛋白Ferritin重链的表达;由CPDT引起的NQO1和Ferritin表达上调,在抵抗选择性运动神经元损伤中发挥了一定程度的保护作用,推测Nrf2/ARE通路激活后诱导了下游一系列靶基因的表达上调,它们协同起来加强了组织的抗氧化能力,发挥了神经保护作用; CPDT与利鲁唑针对发病机制的不同环节,有望在临床上协同加强利鲁唑的治疗效果,Nrf2/ARE信号通路的激活有可能成为抗谷氨酸兴奋毒的新策略。 四、ALS转基因小鼠模型中铁代谢的初探 目的:探讨疾病终末期B6SJL-TgN (SOD1G93A)1Gur转基因小鼠(携带人突变的SOD1G93A基因)与同窝野生型小鼠和B6SJL-TgN (SOD1)2 Gur转基因小鼠(携带正常人SOD1基因)相比,脊髓组织中是否存在铁过载和铁蛋白表达的差异,为进一步在转基因小鼠上进行CPDT干预提供实验依据。 方法:实验共分3组,模型组:B6SJL-TgN (SOD1G93A)1Gur转基因小鼠5只;对照组1:同窝野生型小鼠5只,对照组2:B6SJL-TgN (SOD1)2 Gur转基因小鼠3只。模型组于症状晚期取材,对照组于相应时间点同时取材。留取脊髓腰膨大将其分为两部分,一部分用于原子吸收光谱法测铁含量,另一部分用于提取总蛋白,免疫印迹法分析Ferritin-H蛋白表达情况。 结果:在模型组小鼠疾病终末期腰膨大的铁含量(42.20±3.74μg/g),与对照组1小鼠(33.35±3.67μg/g)和对照组2小鼠(30.74±2.82μg/g)相比明显增加(P0.01)。与对照组1和对照组2相比,模型组小鼠疾病终末期腰膨大内Ferrintin-H蛋白表达增加(P0.01)。对照组1与对照组2之间并无铁含量和Ferrintin-H蛋白表达差异(P0.05)。 结论:与对照组1和对照组2相比,模型组小鼠疾病终末期脊髓腰膨大部位,存在着铁过载和Ferrintin-H蛋白表达上调的现象。在脊髓腰膨大内过多积聚的铁可能参与了ALS转基因小鼠的发病过程,推测Ferrintin-H蛋白表达上调是机体对铁过载的保护性反应,为进一步在转基因小鼠上进行CPDT干预提供了实验依据。
【学位授予单位】:河北医科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2007
【分类号】:R744.5

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8 褚晓明;老年痴呆与氧化应激有关联[N];健康报;2004年
9 孙忠实 朱珠;终止氧化应激 防治多种疾病[N];医药经济报;2003年
10 刘燕玲;氧化应激窗口期干预事半功倍[N];健康报;2008年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 李哲;Nrf2/ARE信号通路激活剂对选择性运动神经元损伤保护作用的研究[D];河北医科大学;2007年
2 段伟松;Nrf2-ARE通路在老化和突变SOD1G93A星形胶质细胞中的改变[D];河北医科大学;2009年
3 李彬;脂多糖对脊髓前角运动神经元的损伤作用及机制探讨[D];河北医科大学;2008年
4 于继徐;铁在谷氨酸兴奋性毒性中的重要作用及运动神经元保护机制研究[D];河北医科大学;2009年
5 常庚;联合应用莱菔硫烷和利鲁唑对谷氨酸毒性造成的运动神经损伤的保护作用[D];河北医科大学;2010年
6 卜晖;活化ARE通路对运动神经元保护作用的研究[D];河北医科大学;2007年
7 刘卫刚;石杉碱甲在脊髓器官型培养水平对运动神经元保护作用的研究[D];河北医科大学;2005年
8 殷飞;肌萎缩侧索硬化信号传导通路蛋白表达谱筛选和分析[D];吉林大学;2012年
9 刘晓云;运动神经元损伤机制及保护对策研究[D];河北医科大学;2007年
10 姚晓华;新杀虫剂啶虫脒对旱地土壤微生物生态影响及其降解研究[D];浙江大学;2005年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 董艺璇;氧化损伤在肌萎缩侧索硬化中的作用[D];河北医科大学;2009年
2 田苗;Nrf2/ARE信号通路在ALS转基因小鼠模型中的研究[D];河北医科大学;2008年
3 殷霞;那格列奈和瑞格列奈对2型糖尿病患者血清丙二醛、超氧化物歧化酶影响的比较研究[D];四川大学;2004年
4 贾亚琼;N-乙酰半胱氨酸对运动神经元的保护作用及其机制探讨[D];河北医科大学;2010年
5 孔祥镜;脾肾同治法对肌萎缩侧索硬化运动神经元保护机制的初步探讨[D];广州中医药大学;2010年
6 蒋怡芳;白藜芦醇对过氧化氢诱导的原代脊髓星形胶质细胞毒性的保护作用[D];河北医科大学;2009年
7 冯俊强;肌萎缩侧索硬化发病机制与治疗[D];吉林大学;2011年
8 刘安;肌萎缩侧索硬化的药物治疗进展[D];河北医科大学;2010年
9 王亚飞;家族型肌萎缩侧索硬化动物模型脊髓侧角神经元的特征[D];河北医科大学;2012年
10 陈霞;家族性肌萎缩侧索硬化动物模型腰段脊髓泛素表达特征[D];河北医科大学;2011年
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