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酶触型5-氟尿嘧啶结肠靶向包衣微丸的研制

何伟  
【摘要】: 目的:氟尿嘧啶(5-fluorouracil, 5-FU)为一优良的抗代谢类抗肿瘤药,临床可用于消化系统、生殖系统的癌症及肺癌、皮肤癌、头颈部癌症等,是结肠癌首选的化疗药物,但口服后肠道吸收不完全且不规则,不良反应显著、毒副作用大。将5-FU制成结肠菌群触发型口服结肠靶向释药系统(oral colon-specific drug delivery System, OCDDS)用于结肠癌的化疗,可将药物定位于结肠局部释药,在提高局部治疗浓度的同时,降低全身吸收和毒副作用。口服结肠定位释药系统近年来受到广泛重视,它可用于结肠局部病变如结肠癌、结肠炎等的治疗,在蛋白、多肽类药物的口服给药上也有广阔的应用前景。 方法:以微晶纤维素(MCC)为辅料,采用挤出滚圆法制备载药丸芯,以乙基纤维素水分散体和果胶为包衣材料,流化床包衣法制备5-FU包衣微丸。通过正交实验设计筛选优化工艺,选择挤出转速、滚圆转速、滚圆时间作为3种影响因素,分别选取3个不同水平,按L9(34)正交实验确定工艺,综合评价微丸成球性(圆整度和收率),通过极差分析,确定丸芯制备优化工艺。在预试验的基础上进行流化床包衣工艺单因素考察(包衣温度、喷雾压力、输液速度、鼓风机频率),确定包衣优化工艺;同时以释放度为指标,对果胶和乙基纤维素水分散体的比例和包衣层增重量进行单因素考察,确定了5-FU包衣微丸的优化工艺,制备果胶和乙基纤维素水分散体不同的比例和增重量的结肠靶向包衣微丸,以释放度为评价指标,确定合适的果胶和乙基纤维素水分散体比例和包衣增重。 在文献报道和预实验基础上,建立高效液相分析方法(HPLC),测定5-FU的含量。色谱条件如下:色谱柱: DiamonsilTM C18,4.6×250 mm;流动相:甲醇:水(30:70),流速:0.8 mL/min;检测波长:266 nm。 释放方法选用USP 23,方法1,转速为100 r/min。释放介质分别为:模拟的人工胃液150 mL (0.1 mol/L的盐酸, pH1.2) 2 h后,加入0.2 mol/L Na3PO4 50 mL, pH调至6.8,3 h后,加入制备好的大鼠盲肠内容物溶液,使之含内容物为4%,并不断通入CO2,在规定的时间点内取样,在波长266 nm处HPLC法测定其浓度,根据标准曲线计算药物浓度,求得累积释放百分率。 考察高温、高湿和强光照射等因素对5-FU包衣微丸稳定性的影响。在温度40?C,相对湿度75%条件下放置6个月末取样,观察其性状和测定其含量及释放度,并确定其有效期。 以大鼠为实验动物,在轻度乙醚麻醉下通过聚乙烯管给大鼠口服5-FU包衣微丸(实验组),对照组口服5-FU未包衣微丸。HPLC法考察血液、胃、小肠、盲肠、结肠和结肠内容物中5-FU的分布情况。 结果:对正交实验结果进行极差分析,确定制备5-FU微丸丸芯的最优工艺为:挤出转速30 r/min,滚圆转速30 r/min,滚圆时间5 min。确定优化包衣工艺为:进风温度38?C,喷雾压力0.5 kg,输液速度1 mL/min。通过处方单因素考察,确定包衣层增重20%,果胶和乙基纤维素水分散体的比例为:1: 2。 5-FU包衣微丸HPLC含量测定方法的系统适用性实验结果:5-FU保留时间为4.21 min,方法回收率为99.75~100.3 %,日内精密度RSD (%)为1.25~2.14%,日间精密度RSD (%)为2.54~3.00%,符合中国药典规定。此方法能够准确测定包衣微丸中5-FU的含量。 在高温、强光照射条件下,微丸的性状、含量及释放度均无显著性变化,表明5-FU包衣微丸对热和光均稳定。稳定性长期试验于40?C /RH75%放置六个月后,取样做释放度实验,结果无显著变化。 5-FU包衣微丸(实验组)大鼠口服给药后盲肠内容物、盲肠黏膜、结肠内容物和结肠黏膜中5-FU的浓度明显高于对照组,平均峰浓度分别为5.33±2.5μg/g, 0.54±0.20μg/g, 4.66±2.10μg/g和0.31±0.14μg/g,血药浓度相对较低而平稳,达峰时间为14 h,峰浓度3.65±2.3μg/g;未包衣微丸(对照组)平均峰浓度分为1.16±0.9μg/g, 0.34±0.09μg/g, 0.18±0.03μg/g和0.10±0.05μg/g。血药浓度相对较高,达峰时间为0.75 h,峰浓度为23.54±2.9μg/g。包衣微丸中5-FU主要分布于盲肠和结肠及其内容物中,而在上消化道中检测不到药物释放。未包衣微丸中的5-FU主要分布于上消化道,盲肠和结肠及其内容物中的药物浓度却很低。实验组和对照组的AUC值分别是9.06±1.2μg/h/mL和49.08±3.1μg/h/mL,统计分析表明两者之间有显著性差异(p 0.05)。和对照组相比,实验组的相对生物利用度为18.1%。 结论:以果胶/乙基纤维素为薄膜包衣材料制备的5-FU包衣微丸具有良好的体外释药特征,重现性好;包衣微丸和未包衣微丸中的5-FU在体内的分布是不同的,未包衣微丸中的5-FU主要分布于上消化道;而包衣微丸中的5-FU,主要分布于盲肠和结肠。药物在消化道的吸收部位不同,其药代动力学特征和参数也不同。总之,本实验室制备的5-FU结肠靶向包衣微丸在大鼠体内有良好的结肠靶向性,在大肠部位,相对较高的局部药物浓度和较长时间暴露于靶部位,不仅对结肠癌的有较好的治疗作用,也降低了其毒副作用。


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