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《河北医科大学》 2007年
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母体孕期低水平铅暴露对子代学习记忆功能及其脑海马区神经生长相关蛋白表达的影响

肖婷婷  
【摘要】: 目的 铅是一种常见的重金属毒物,可对人体多个器官、系统造成损害,尤其对婴幼儿和儿童的中枢神经系统损害最为严重。儿童作为铅中毒敏感的特殊人群,近年来铅中毒的发生率已经大大上升,有研究表明在我国城市,约有50%的儿童受到了铅中毒的严重威胁。造成儿童铅中毒的原因,除环境铅污染的直接影响外,母体孕期铅暴露对胎儿的生长发育也有重要影响。研究证实,铅有很强的发育神经毒性,即使是低水平的铅暴露,发育中的中枢神经系统也很容易受到铅毒性的损害。婴儿血铅与母体血铅呈显著的正相关,铅可以通过胎盘向胎儿转运,并通过胎儿发育尚不完善的血脑屏障,进入胎儿中枢神经系统,并对中枢神经系统的生长发育造成损害进而影响胎儿出生后的学习记忆能力。 神经生长相关蛋白(growth-associated protein ,GAP-43)是近年来分离鉴定的一种神经组织特异性磷酸蛋白质。GAP-43广泛存在于神经元中,特别在生长、分化、再生的轴突末端含量极高,是神经元生长发育的标志蛋白之一。GAP-43在神经元生长发育、突触的形成和维持、神经元信号转导和神经递质释放等过程中起重要作用。 海马是学习记忆的关键脑区之一,海马结构广泛参与学习记忆,尤其是短期和近期记忆过程。海马区长时程增强(long-term potentiation, LTP)是学习记忆的神经机制之一。研究已证实在海马LTP诱发过程中,GAP-43表达增加,发生磷酸化,GAP-43的磷酸化与LTP的形成具有密切关系。研究还发现,在LTP诱导过程中兴奋性突触后电位(EPSP)的增强与GAP-43的增加呈明显的正相关。GAP-43和PKC基因的过表达将明显增强转基因鼠的LTP和学习能力,表明GAP-43基因与学习、记忆有关。 本研究通过建立母鼠孕期低水平铅暴露模型,检测仔鼠组织铅浓度,测定其学习记忆能力,检测脑海马区GAP-43蛋白表达及其mRNA水平,揭示母体孕期低水平铅暴露后子代学习记忆能力的变化,及其与脑海马区GAP-43蛋白表达、mRNA水平变化的关系,探讨铅损伤学习记忆的神经毒作用机制。 方法 1孕鼠随机分为四组,给予孕鼠经口饮水染铅,高、中、低剂量组分别饮用醋酸铅含量为500mg/L、250mg/L、125mg/L的双重蒸馏水,对照组饮用不含铅的双重蒸馏水。分四个阶段对仔鼠取材,分别为胚胎期(胚胎18天)、初生期(出生第1天)、断乳期(出生第21天)、成熟期(出生第60天)。 2用氢化物发生-原子吸收光谱法测定仔鼠血中、脑海马组织中铅含量。 3以Y迷宫和Morris水迷宫测定断乳期和成熟期仔鼠的学习记忆能力。 4用免疫组织化学技术、原位杂交技术结合图像分析系统,检测仔鼠脑海马中GAP-43蛋白表达量及其mRNA水平的变化,探讨孕鼠低水平铅暴露对其子代脑组织中GAP-43蛋白表达量及其基因转录水平的影响。 结果 1血铅脑铅测定结果胚胎期:各染铅组胎鼠的血铅、脑铅含量显著增加,与对照组相比差别有显著性(P0.01);初生期:各染铅组仔鼠的血铅、脑铅含量显著增加,与对照组相比差别有显著性(P0.01,P0.05);断乳期:各染铅组仔鼠的血铅、脑铅含量显著增加,与对照组相比差别有显著性(P0.01,P0.05);成熟期:各染铅组仔鼠的血铅和脑铅含量与对照组相比,差别无显著性。 2学习记忆能力测试结果Y迷宫测试显示断乳期和成熟期各染铅组仔鼠获取记忆的能力(A),保持记忆的能力(B)和记忆保持率(C)均低于对照组,其差别有显著性(P0.05,P0.01)。 Morris水迷宫测试显示断乳期:第1天,各组潜伏期的差别无显著性;第2、3、4天各染铅组的潜伏期均高于对照组,差别有显著性(P0.05,P0.01);成熟期:第1天,各组潜伏期无显著性差异;第2、3、4天各染铅组的潜伏期高于对照组,差别有显著性(P0.05,P0.01)。 3 GAP-43蛋白表达量测定结果免疫组织化学分析结果表明,胚胎期各染铅组胎鼠脑海马组织中GAP-43蛋白表达量明显低于对照组,差别有显著性(P0.01,P0.05);初生期各染铅组仔鼠脑海马组织中GAP-43蛋白表达量明显低于对照组,差别有显著性(P0.01,P0.05);断乳期中、高剂量染铅组仔鼠脑海马组织中的GAP-43蛋白表达量明显低于对照组,差别有显著性(P0.01,P0.05),低剂量染铅组仔鼠脑海马中GAP-43蛋白表达量与对照组相比无显著性差异;成熟期各染铅组的GAP-43蛋白表达量与对照组相比均无显著性差异。 4 GAP-43 mRNA含量测定结果原位杂交结果显示,胚胎期各染铅组胎鼠脑海马组织中GAP-43mRNA含量明显减少,与对照组相比差别有显著性(P0.01,P0.05);初生期各染铅组仔鼠脑海马组织中GAP-43mRNA含量明显减少,与对照组相比差别有显著性(P0.01,P0.05);断乳期低剂量组与对照组相比无显著性差别,中、高剂量组GAP-43mRNA含量低于对照组,差别有显著性(P0.01,P0.05);成熟期各染铅组GAP-43mRNA含量与对照组相比均无显著性差异。 结论 1孕鼠血中的铅可以通过胎盘屏障,进入胎鼠的血液,进而通过发育尚不完善的血脑屏障到达脑组织,使脑组织中铅含量增加,影响神经系统的正常生长发育。 2孕鼠染铅可干扰其子代神经系统的正常生长发育,进而影响仔鼠的学习记忆能力,并且这种损害作用可以持续到仔鼠的成熟期。 3铅可以降低脑海马组织中GAP-43蛋白表达量及其mRNA的含量,进而影响机体的学习记忆功能。因此,铅对GAP-43的抑制可能是铅的神经发育毒作用机理之一。
【学位授予单位】:河北医科大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2007
【分类号】:R114

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