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《河北医科大学》 2008年
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阻断VEGF的作用对糖尿病性视网膜病变的影响

董白霞  
【摘要】: 随着糖尿病患者数量在世界范围内的与日俱增,糖尿病性视网膜病变(Diabetic Retinopathy, DR)已经成为生后最常见的致盲原因。糖尿病患者发生盲的危险性是正常人群的25倍。90%以上的糖尿病患者最终会发生视网膜病变,其中,1型糖尿病患者中有60%、2型糖尿病患者中有20%会发展为增殖性糖尿病性视网膜病变(Proliferative Diabetic Retinopathy, PDR)。考虑到糖尿病患者的数量近年来持续增加,而目前的治疗方法—光凝和玻璃体切除术势必会带来损害、短期内有效,探索新的治疗方法迫在眉睫。 以往的大量研究结果表明血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor ,VEGF)在DR的发生发展过程中起了主导作用。因此,阻断VEGF的作用有可能会阻止DR的发展。二十碳五烯酸(Eicosapentaenoic Acid, EPA)作为VEGF受体-- flk-1的封闭剂,对于实现此目标有广阔的前景。除此之外,理想PDR模型的匮乏也一直是阻碍此类研究进展的关键。所以,为了解决上述问题,我们建立了能够模拟人类PDR的理想动物模型,并同时观测了EPA在阻止PDR进展方面的治疗效果。为此,我们设计了五部分实验: 第一部分:确定EPA对体外培养的人血管内皮细胞增殖有无抑制效应,决定其有无未来临床应用价值;并探讨抑制增殖的作用机制。 第二部分:建立能够模拟人类PDR的理想的动物模型,通过对FFA、光镜观察有无CD105标记阳性的视网膜毛细血管内皮细胞、电镜观察视网膜各层结构的损害来确定模型是否成功。 第三部分:在DR发展的不同阶段对第二部分造成的动物模型玻璃体注射EPA,对FFA、光镜观察有无CD105标记阳性的视网膜毛细血管内皮细胞、电镜观察视网膜各层结构的损害进行观察,确定EPA有无治疗作用。 第四部分:从分子水平和蛋白质水平了解第二部分所建动物模型的应用价值。 第五部分:从分子水平和蛋白质水平了解EPA体内应用对第二部分所建动物模型DR的发展有无治疗作用。 第一部分二十碳五烯酸对体外培养的人血管内皮细胞增殖抑制效应的研究 目的探讨EPA对体外培养的人血管内皮细胞增殖的抑制效应及其机制。方法采用四甲基偶氮唑蓝(MTT)比色法、应用酶联免疫检测仪测定不同浓度EPA对体外培养的人脐静脉血管内皮细胞(Human Umbilical Vascular Endothelial Cells, HUVEC)吸光度A值的影响。采用重复测量的实验设计类型,观察EPA对体外培养的人血管内皮细胞增殖抑制效应的剂量和时间依赖性。应用SPSS 13.0软件对数据进行统计学处理。各组间吸光度A值和细胞增殖抑制率的比较,采用单因素和重复测量设计的方差分析。应用流式细胞仪检测EPA对体外培养的人血管内皮细胞周期、增殖指数及凋亡的影响,检测结果应用R×C列联表的χ2检验进行统计学分析。结果MTT比色法显示EPA浓度≥0.15g/L时,对体外培养的人血管内皮细胞吸光度A值降低的影响有统计学意义,并随时间的延长而增强,与浓度无关;对其细胞增殖抑制率的影响亦有统计学意义,且随时间的延长而增强。流式细胞仪分析结果显示,用药组细胞增殖指数为23.9%,低于未用药组(26.9%),无凋亡峰出现,表明EPA仅通过影响细胞增殖周期的变化抑制细胞增殖,无直接促进凋亡的作用。结论EPA对体外培养的人血管内皮细胞增殖具有抑制效应,该效应通过封闭flk-1受体和影响细胞增殖周期实现;EPA对体外培养的人血管内皮细胞无直接促进凋亡的作用,因此不会对体内正常的血管内皮细胞产生损害,具有良好的临床应用前景。 第二部分PDR动物模型的建立——理想PDR动物模型的探讨 目的建立能够模拟人类PDR的理想动物模型。方法用健康SD(Sprague-Dawley)大鼠,链脲佐菌素(Streptozotocin ,STZ)诱导制造糖尿病大鼠模型,1月后玻璃体注射VEGF,注射后第2周、4周、8周观察荧光素眼底血管造影(Fluorescence Fundus Angiography,FFA)改变、光镜观察有无CD105标记阳性的视网膜毛细血管内皮细胞、电镜观察视网膜各层结构的损害。并与单纯STZ诱导的糖尿病大鼠模型作比较。结果玻璃体注射VEGF后2-4周,FFA发现视网膜血管荧光素渗漏、视网膜出血、4周发现视网膜新生血管等类似于临床上糖尿病患者FFA所见的糖尿病性眼底病变。光镜观察发现VEGF注射后4周开始出现CD105阳性的视网膜血管内皮细胞,与FFA在VEGF注射后4周出现视网膜新生血管的结果相吻合;在VEGF注射后8周还观察到黄斑区水肿、渗出等病理改变,与Lebherz的研究结果一致。电镜结果显示,STZ联合VEGF注射组视网膜各层组织超微结构的损害明显重于单纯STZ注射组。结论STZ腹腔注射联合VEGF玻璃体注射造成的DR模型不仅可以出现增殖期的病变,还具有周期短、更经济的优点,为临床上筛选药物的研究提供了理想动物模型。 第三部分EPA玻璃体注射治疗PDR的实验研究 目的明确EPA在体内实验中治疗DR是否有效。方法选用健康SD大鼠,STZ诱导制造糖尿病模型,1月后玻璃体注射VEGF。随机分为D、E、F组,于注射同时(背景期)、注射后2周(增殖前期)、4周(增殖期)分别玻璃体注射EPA,应用FFA、CD105免疫组化光镜观察阳性血管内皮细胞和电镜观察视网膜各层超微结构的变化。并与第二部分中建立的PDR动物模型进行比较。结果FFA结果显示,增殖前期给药后2周内效果最佳,而背景期给药后8周内均有效,随时间延长药效不断增强;增殖前期给药后6周时效果差于背景期给药后2、4、8周时;与未用药组相比,在相同的病程时均未观察到视网膜新生血管。增殖期给药后,仍可观察到视网膜新生血管形成,并且DR也没有明显减轻。CD105免疫组化结果显示,相同的病程内,背景期和增殖前期给药组未观察到CD105阳性的视网膜血管内皮细胞。但增殖期给药组仍观察到CD105阳性血管内皮细胞。电镜结果表明,在增殖前期给药后6周和增殖期给药后4周视网膜神经细胞超微结构的损害有所减轻。结论EPA可以在DR背景期和增殖前期封闭flk-1,阻断DR的发展;还对视网膜神经细胞有保护作用,但具体机制有待于进一步探讨。 第四部分不同DR大鼠模型VEGF、flk-1、bax、bcl-2在视网膜组织中表达的变化 目的观察我们建立的PDR大鼠模型视网膜组织中VEGF、flk-1、bax、bcl-2的表达变化,确定其成功性和优势。方法采用析因设计的实验方法,应用免疫组化方法对第二部分中建立的糖尿病大鼠视网膜组织中VEGF、flk-1、bax、bcl-2的表达进行观察,应用MIAS1998型图象分析系统测定VEGF、flk-1、bax、bcl-2在视网膜神经节细胞层和内网层的平均光密度值。结果联合注药法所造PDR模型随病程进展,VEGF及其特异性受体flk-1在视网膜的表达渐增强,与以往研究及我们的前期研究结果吻合。由于受到药物吸收过程的影响,其在不同层次视网膜组织的表达略受影响,但8周时趋于平稳,比相同病程的单纯注药法表达增强;联合注药法所造PDR模型随病程进展,bax在视网膜的表达渐增强,与对单纯注药法所造模型的研究一致。由于受到药物吸收过程的影响,其在不同层次视网膜组织的表达略受影响,但8周时趋于平稳,比单纯注药法所造模型相同病程时的表达增强。随DR病程进展,糖尿病大鼠视网膜内层bcl-2的表达增加,可能是机体对视网膜细胞损伤的一种代偿性保护机制。结论联合注药法所造PDR模型从分子水平和蛋白质水平能较好地模拟人类PDR,优于单纯注药法。 第五部分EPA治疗后对DR大鼠视网膜组织VEGF、flk-1、bax、bcl-2表达的影响 目的明确EPA治疗后对VEGF、flk-1、bax、bcl-2在DR大鼠视网膜组织中的表达的影响,以期阐明EPA对DR治疗作用的机制。方法采用完全随机设计的的实验方法,应用免疫组化方法对第二部分中建立的糖尿病大鼠模型和第三部分中EPA注射治疗后的大鼠视网膜组织中VEGF、flk-1、bax、bcl-2的表达进行观察,应用MIAS1998型图象分析系统测定VEGF、flk-1、bax、bcl-2在视网膜神经节细胞层和内网层的平均光密度值。结果1、EPA在背景期给药后4周内和增殖前期给药后2周内可以使VEGF在视网膜内层的表达减弱,对PDR的发生有阻止的作用,而在增殖期给药后4周反而增强,说明EPA增殖期给药对抑制VEGF表达无效。2、EPA在背景期、增殖前期给药治疗后2周可有效地抑制flk-1的表达,从而抑制了VEGF与有效的flk-1受体结合并发挥作用。3、玻璃体注射EPA后8周内,可以通过减弱bax在视网膜的表达抑制DR的进展,背景期和增殖前期治疗效果优于增殖期,但具体机制尚待于进一步研究。4、玻璃体注射EPA后6周内,由于抑制了DR进展,使得bcl-2在视网膜的代偿性高表达减弱,但在8周时,这种减弱消失,bcl-2继续发挥保护神经细胞的作用,对阻止DR时神经细胞的损害有益。结论EPA在背景期和增殖前期体内应用可通过封闭flk-1受体,抑制VEGF发挥作用延缓DR的进展;还可以下调凋亡促进基因bax的表达抑制视网膜神经细胞的凋亡减轻DR的进展;早期可抑制机体的保护性bcl-2高表达,但在8周时消失,使得bax/ bcl-2比值降低,对周细胞的缺失有保护作用。
【学位授予单位】:河北医科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2008
【分类号】:R774.1;R587.1

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