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《河北医科大学》 2009年
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RhoA/Rho激酶信号通路在心肌肥厚及糖尿病心肌病中的作用研究

关胜江  
【摘要】: 心肌肥厚是多种心血管病的共同病理结局,其主要特征是细胞体积增大、蛋白合成增加、胚胎型基因表达上调。早期的心肌肥厚可能是心肌细胞对内外界刺激的一种适应性改变,有一定的代偿意义,有利于维持心输出量,但持续的心肌肥厚最终会不可避免地导致心力衰竭,甚至猝死。因此,探明心肌肥厚信号转导通路,从而有效的预防和逆转心肌肥厚具有重要的意义。 心肌肥厚是肥大刺激诱导核内基因异常表达的结果,细胞内信号转导通路是肥大刺激与核内基因转录活化的偶联环节。然而,不同刺激诱导的心肌肥大可能具有不同的“分子表型”,这主要取决于它们启动的信号转导通路。对心肌肥大信号转导通路的深入认识,不仅有助于阐明心肌肥厚的细胞分子机制,而且可为药物干预防治心肌肥厚提供新思路。 RhoA/Rho激酶信号通路介导了多种细胞功能,包括细胞的收缩、细胞的粘附与迁移、细胞的增殖与凋亡等。而这些效应与临床上多种心血管疾病如高血压、再狭窄、动脉粥样硬化、肺动脉高压、脑血管痉挛、血管瘤、缺血再灌注损伤的发生有关。因此RhoA/Rho激酶信号通路在心血管疾病的发病中起着重要作用。近年来有关RhoA/Rho激酶信号通路与自发性高血压、压力超负荷、血管紧张素II(angiotensin II,Ang II)所导致的心肌肥大的关系虽然已有一些报道,但是,到目前为止,还没有研究能够阐明抑制Rho激酶对异丙肾上腺素(isoproterenol,Iso)诱发的心肌肥大以及糖尿病所诱发的心肌病的影响。 本实验以Rho激酶抑制药法舒地尔(fasudil,Fas)为工具药,研究了:(1)RhoA/Rho激酶信号通路在Iso诱导的大鼠心肌肥厚中的作用;(2)RhoA/Rho激酶信号通路对苯肾上腺素(phenylephrine,PE)、Iso和Ang II诱导的心肌细胞肥大的影响;(3)RhoA/Rho激酶信号通路对链脲佐菌素(streptozotocin,STZ)糖尿病心肌病的影响。 第一部分RhoA/Rho激酶信号通路在Iso诱导的大鼠心肌肥厚中的作用 目的:研究RhoA/Rho激酶信号通路在Iso诱导的大鼠心肌肥厚中的作用。 方法:清洁级雄性Wistar大鼠40只,体重200~220 g,随机分成5组:空白对照组、Iso模型组、Fas低剂量组、Fas高剂量组及卡托普利(captopril,Cap)组,每组8只。除空白对照组外,其余各组大鼠背部皮下注射Iso 5 mg·kg~(-1)·d~(-1),连续7 d。给Iso同时,Fas低、高剂量组分别给予Fas 2、10 mg·kg~(-1)·d~(-1),分两次腹腔注射给药;Cap组给予Cap 30 mg·kg~(-1)·d~(-1),灌胃;Iso组、空白对照组给予等容积生理盐水。停药24 h后,测定下列指标:(1)血流动力学:包括心率(HR)、左室收缩压(LVSP)、左室舒张末压(LVEDP)、左室内压最大上升速率(+dp/dtmax)、左室内压最大下降速率(-dp/dtmax)等;(2)血液生化:经颈总动脉取血,测定Ang II、丙二醛(MDA)含量及超氧化物歧化酶(SOD)、乳酸脱氢酶(LDH)和肌酸激酶(CK)的活性;(3)心脏重量指数(HWI);(4)病理形态学:观察心肌的病理学改变并测量心肌细胞直径(CMD)和心肌胶原容积分数(CVF);(5)RT-PCR测定RhoA、Rho激酶mRNA的表达。 结果: 1血流动力学:与空白对照组比较,Iso模型组大鼠LVEDP升高34.3%(P0.01),而LVSP、+dp/dtmax和-dp/dtmax分别下降16.8%(P0.01)、16.2%(P0.01)和14.4%(P0.01)。与Iso模型组相比,Fas高剂量组和Cap组大鼠LVEDP分别下降了16.1%(P0.05)和28.0%(P0.01);Fas高剂量组大鼠LVSP、+dp/dtmax和-dp/dtmax分别升高了14.7%(P0.05)、10.2%(P0.05)和9.9%(P0.05);Cap组大鼠LVSP、+dp/dtmax和-dp/dtmax分别升高了15.8%(P0.05)、14.4%(P0.01)和9.9%(P0.05)。各组大鼠心率无显著性差异(P0.05)。 2血液生化:与空白对照组比较,Iso模型组大鼠血浆Ang II含量升高了34.2%(P0.01)。与Iso模型组比较,Fas低、高剂量组大鼠血浆Ang II含量无明显变化(P0.05),而Cap组大鼠血浆Ang II下降了34.8%(P0.01)。与空白对照组比较,Iso模型组大鼠血清SOD降低了60.4%(P0.01),而MDA升高了117.0%(P0.01)。与Iso模型组比较,Fas低、高剂量组及Cap组大鼠血清SOD分别升高了30.7%(P0.05)、64.8%(P0.01)、85.7%(P0.01);而MDA分别下降了9.8%(P0.05)、25.1%(P0.01)和28.0%(P0.01)。与空白对照组比较,Iso模型组血清LDH和CK分别升高了20.7%(P0.01)和46.4%(P0.01)。经Fas低、高剂量及Cap治疗后,LDH分别下降了14.6%(P0.05)、36.1%(P0.01)和42.8%(P0.01);CK分别下降了18.3%(P0.05)、32.0%(P0.01)和41.4%(P0.01)。 3 HWI:各组动物体重无明显差异(P0.05)。与空白对照组比较,Iso模型组HWI升高了19.2%(P0.01)。经Fas低、高剂量及Cap治疗后,HWI分别下降了6.9%(P0.05),7.7%(P0.01)和9.0%(P0.01)。 4病理形态学:空白对照组大鼠心肌纤维排列整齐,横纹清晰,胞核明显,无细胞肿胀;Iso模型组大鼠心肌纤维排列紊乱、肿胀、断裂、横纹消失,甚至溶解,经Fas及Cap治疗后,心肌的病理学改变均有不同程度的改善。与空白对照组比较,Iso模型组大鼠心肌CMD和CVF分别升高了16.9%(P0.01)和32.9%(P0.05)。与Iso模型组比较,Fas低、高剂量组和Cap组大鼠心肌CMD分别下降了8.1%(P0.05)、12.3%(P0.01)和13.5%(P0.01);Fas高剂量组和Cap组大鼠心肌CVF分别下降了21.6%(P0.05)和26.2%(P0.05)。 5 RhoA、Rho激酶mRNA表达:与空白对照组比较,Iso模型组RhoA、Rho激酶mRNA表达上调(P0.01和P0.05)。而经Fas干预后,RhoA、Rho激酶mRNA表达显著下降。 小结:Iso诱导的心肌肥厚的发病过程中,伴有RhoA/Rho激酶信号通路的激活;Fas可抑制该通路的激活,改善Iso诱导的心肌肥厚的心肌病理变化及心脏功能。Fas可以抑制脂质过氧化反应,提高机体抗氧化能力,发挥对心肌的保护作用。 第二部分RhoA/Rho激酶信号通路对PE、Iso和Ang II诱导的心肌细胞肥大的影响 目的:研究RhoA/Rho激酶信号通路对PE、Iso和Ang II所致大鼠心肌肥大的影响。 方法:用消化法分离并培养新生大鼠的心肌细胞,随机分为8组:空白对照组,Fas对照组(Fas 10-5 mol·L~(-1)),Iso组(Iso 10-5 mol·L~(-1))Iso+Fas组(Iso 10-5 mol·L~(-1)+Fas 10-5 mol·L~(-1)),Ang II组(Ang II 10-7 mol·L~(-1)),AngII+Fas组(Ang II10-7 mol·L~(-1)+Fas 10-5 mol·L~(-1)),PE组(PE 10-5 mol·L~(-1))PE+Fas组(PE 10-5 mol·L~(-1)+Fas 10-5 mol·L~(-1))。Simpson法测各组心肌细胞大小,Lowrys法测心肌细胞蛋白质含量,RT-PCR测定RhoA/Rho激酶mRNA表达,Western blot测定c-fos蛋白的表达。采用钙调神经磷酸酶(CaN)试剂盒检测CaN的活性,李田昌等的方法检测丝裂素活化蛋白激酶(MAPK)的活性。 结果: 1心肌细胞大小:PE组、Iso组和Ang II组心肌细胞大小明显高于对照组(P0.01),而Fas组与对照组相比无明显差异(P0.05)。而给予Fas干预后,PE+Fas组心肌细胞大小明显低于PE组(P0.01);Ang II+Fas组心肌细胞大小明显低于Ang II组(P0.01);Iso+Fas组与Iso组相比无明显差异(P0.05)。 2心肌细胞蛋白质合成:PE组、Iso组和Ang II组心肌细胞蛋白质合成明显高于对照组(P0.01),而Fas组与对照组相比无明显差异(P0.05)。而给予Fas干预后,PE+Fas组心肌细胞蛋白质合成明显低于PE组(P0.01);Ang II+Fas组心肌细胞蛋白质合成明显低于Ang II组(P0.01);而Iso+Fas组与Iso组相比无明显差异(P0.05)。 3 RhoA、Rho激酶mRNA的表达:PE组和Ang II组心肌细胞RhoA/Rho激酶mRNA的表达明显高于对照组(P0.01),而Iso组和Fas组与对照组相比无明显差异(P0.05)。而给予Fas干预后,PE+Fas组心肌细胞RhoA/Rho激酶mRNA的表达明显低于PE组(P0.01);Ang II+Fas组心肌细胞RhoA/Rho激酶mRNA的表达明显低于Ang II组(P0.01);而Iso+Fas组与Iso组相比无明显差异(P0.05)。 4 MAPK活性:PE组、Iso组和Ang II组心肌细胞MAPK活性明显高于对照组(P0.01),而Fas组与对照组相比无明显差异(P0.05)。而给予Fas干预后,PE+Fas组与PE相比,Iso+Fas组与Iso组相比,Ang II+Fas组与Ang II组相比均未见明显差异(P0.05)。 5 CaN活性:PE组、Iso组和Ang II组心肌细胞CaN活性均明显高于对照组(P0.01),而Fas组与对照组相比无明显差异(P0.05)。而给予Fas干预后,PE+Fas组与PE相比,Iso+Fas组与Iso组相比,Ang II+Fas组与Ang II组相比CaN蛋白活性均未见明显差异(P0.05)。 6 c-fos蛋白表达:PE组、Iso组和Ang II组心肌细胞c-fos蛋白表达均明显高于对照组(P0.01),而Fas组与对照组相比无明显差异(P0.05)。而给予Fas干预后,PE+Fas组心肌细胞c-fos蛋白表达明显低于PE组(P0.01);Ang II+Fas组心肌细胞c-fos蛋白表达明显低于Ang II组(P0.01);而Iso+Fas组与Iso组相比无明显差异(P0.05)。 小结:RhoA/Rho激酶通路参与了PE、Ang II所致大鼠心肌细胞肥大,Rho激酶抑制剂Fas通过抑制该通路的激活,抑制c-fos蛋白的表达,改善PE、Ang II所致大鼠心肌细胞肥大,而与CaN通路、MAPK通路无关。Iso所致大鼠心肌细胞肥大不伴有RhoA/Rho激酶通路的激活。 第三部分RhoA/Rho激酶信号通路对大鼠STZ糖尿病心肌病的影响 目的:研究RhoA/Rho激酶信号通路对大鼠STZ糖尿病心肌病的影响。 方法:清洁级雄性Wistar大鼠50只,体重200~250 g,禁食不禁水12 h后,一次性尾静脉注射0.3%的STZ溶液60 mg·kg-1;筛选血糖≥16.7 mmol·L~(-1)为糖尿病大鼠,随机分成3组:STZ模型组(n=11)、Fas组(n=11)及Cap组(n=10)。另外10只给予等容积缓冲液(0.1 mol/L柠檬酸钠-柠檬酸缓冲液,pH 4.5)设为空白对照组。饲养至给药8 w后,各组分别给予干预药物:Fas组给予Fas 10 mg·kg~(-1)·d~(-1)分两次腹腔注射;Cap组给予Cap 30 mg·kg~(-1)·d~(-1)分两次灌胃给药;空白对照组和STZ模型组腹腔注射等容积的生理盐水;给药持续4 w。给药期间密切观察各组大鼠活动、进食、饮水、大小便等一般情况,在给药前及给药后每2 w测体重及血糖一次。停药24 h后,测定下列指标:(1)血流动力学:包括HR、LVSP、LVEDP和±dp/dtmax;(2)血液生化:测定Ang II、MDA含量及SOD、LDH、CK活性;(3)HWI;(4)病理形态学:观察心肌的病理学改变并测量CMD和CVF;(5)RT-PCR测定RhoA,Rho激酶mRNA的表达;(6)Western blot测定心肌组织Bax、Bcl-2蛋白表达。 结果: 1血流动力学:与空白对照组比较,STZ模型组大鼠LVEDP升高75.9%(P0.01),而LVSP、+dp/dtmax和-dp/dtmax分别下降23.9%(P0.01)、25.9%(P0.01)和19.7%(P0.01)。与STZ模型组相比,Fas组和Cap组大鼠LVEDP分别下降了20.9%(P0.05)和27.1%(P0.01);Fas组大鼠LVSP、+dp/dtmax和-dp/dtmax分别升高了17.9%(P0.05)、13.6%(P0.01)和13.9%(P0.05);Cap组大鼠LVSP、+dp/dtmax和-dp/dtmax分别升高了24.4%(P0.01)、19.6%(P0.01)和16.6%(P0.05)。各组大鼠心率无显著性差异(P0.05)。 2血液生化:与空白对照组比较,STZ模型组大鼠血浆Ang II含量升高了127.3%(P0.01)。与STZ模型组比较,Fas组大鼠血浆Ang II含量无明显变化(P0.05),而Cap组大鼠血浆Ang II下降了38.5%(P0.01)。与空白对照组比较,STZ模型组大鼠血清SOD降低了51.5%(P0.01),而MDA升高了95.8%(P0.01)。与STZ模型组比较,Fas组及Cap组大鼠血清SOD分别升高了40.5%(P0.05)和62.6%(P0.01);而MDA分别下降了14.8%(P0.01)和24.3%(P0.01)。与空白对照组比较,STZ模型组血清LDH和CK分别升高了149.4%(P0.01)和149.5%(P0.01)。与STZ模型组比较,Fas组及Cap组大鼠血清LDH分别下降了45.1%(P0.01)和42.8%(P0.01);CK分别下降了30.9%(P0.01)和43.6%(P0.01)。 3 HWI:与空白对照组比较,STZ模型组、Fas组及Cap组大鼠体重均显著下降(P0.01)。而STZ模型组大鼠HWI与对照组比较升高了13.1%(P0.01),经Fas及Cap治疗后,HWI分别下降了6.3%(P0.05)和8.7%(P0.01)。 4病理形态学:电镜下观察可见:空白对照组大鼠心肌肌原纤维结构清晰,排列整齐,胶原纤维较少,线粒体排列整齐,无肿胀变性;STZ模型组大鼠心肌细胞明显肥大,肌纤维增粗,明显增多,结构紊乱,典型肌小节结构破坏,可见断裂现象,线粒体变性肿胀,嵴较稀疏。Fas组和Cap组与模型组相比心肌细胞明显减小,线粒体结构基本正常,胶原含量减少,排列较整齐。与空白对照组比较,STZ模型组大鼠心肌CMD和CVF分别升高了18.3%(P0.01)和50.9%(P0.01)。与STZ模型组比较,Fas组和Cap组大鼠CMD分别下降了8.7%(P0.05)和12.0%(P0.01);心肌CVF分别下降了19.8%(P0.05)和26.9%(P0.01)。 5 RhoA,Rho激酶mRNA的表达:与空白对照组比较,STZ模型组大鼠心肌组织RhoA、Rho激酶mRNA表达上调(P0.01)。与STZ模型组比较Fas组及Cap组大鼠心肌组织RhoA、Rho激酶mRNA表达下调(P0.01)。结果提示,STZ诱导后其RhoA、Rho激酶mRNA表达显著上调,而经Fas干预后,RhoA、Rho激酶mRNA表达显著下降。 6 Bax、Bcl-2蛋白表达:与空白对照组比较,STZ模型组大鼠心肌组织Bax蛋白表达升高(P0.01),而Bcl-2蛋白表达下降(P0.01),与STZ模型组比较,Fas组及Cap组大鼠心肌组织Bax蛋白表达下降(P0.01),而Bcl-2蛋白表达升高(P0.01)。结果提示,STZ诱导的糖尿病大鼠心肌组织Bax蛋白表达升高而Bcl-2蛋白表达下降,经Fas和Cap的干预,可逆转这种病理变化。 小结:在糖尿病心肌病的发病过程中,伴有RhoA/Rho激酶信号通路的激活;Fas可抑制该通路的激活,改善了糖尿病心肌病的心肌病理变化及心脏功能,延缓了向心力衰竭的发展;其机制可能与抑制Ang II/Gq/RhoA/Rho激酶信号途径,抑制脂质过氧化反应,提高机体抗氧化能力,调节凋亡基因的表达有关。 结论 1 RhoA/Rho激酶信号通路参与了Iso诱导的心肌肥厚的发病过程;Rho激酶抑制剂Fas可抑制该通路的激活,改善Iso诱导的心肌肥厚的心肌病理变化及心脏功能。Fas还可以抑制脂质过氧化反应,提高机体抗氧化能力,发挥对心肌的保护作用。 2 RhoA/Rho激酶通路参与了PE、Ang II所致大鼠心肌细胞肥大;Rho激酶抑制剂Fas通过抑制该通路的激活,抑制c-fos蛋白的表达,改善PE、Ang II所致大鼠心肌细胞肥大,而与CaN通路、MAPK通路无关。Iso所致大鼠心肌细胞肥大不伴有RhoA/Rho激酶通路的激活。 3 RhoA/Rho激酶信号通路参与了糖尿病心肌病的发病过程;Rho激酶抑制剂Fas可抑制该通路的激活,改善了糖尿病心肌病的心肌病理变化及心脏功能,延缓了向心力衰竭的发展;其机制可能与抑制Ang II/Gq/RhoA/Rho激酶信号途径,抑制脂质过氧化反应,提高机体抗氧化能力,调节凋亡基因的表达有关。
【学位授予单位】:河北医科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2009
【分类号】:R587.1;R542.2

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10 周景来;;法舒地尔治疗后循环缺血33例疗效观察[J];中国煤炭工业医学杂志;2010年03期
中国重要会议论文全文数据库 前10条
1 叶红伟;高琴;王晓梅;康品方;于影;李正红;;乙醛脱氢酶2在法舒地尔心肌保护中的作用探讨[A];中国生理学会第九届全国青年生理学工作者学术会议论文摘要[C];2011年
2 ;法舒地尔联合腰大池持续外引流治疗动脉瘤性蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的研究[A];2011年浙江省神经外科学学术年会论文汇编[C];2011年
3 刘鹏;向健威;潘力;马廉亭;;经椎动脉内持续注射盐酸法舒地尔治疗脑血管痉挛的实验研究[A];中国医师协会神经外科医师分会第六届全国代表大会论文汇编[C];2011年
4 章杨龙;聂福根;;法舒地尔对压力超负荷性大鼠左室重构的影响[A];江西省第四次中西医结合心血管学术交流会论文集[C];2008年
5 李志刚;张智博;余海;;大鼠短暂局灶性脑缺血后Cathepsin B介导细胞凋亡与JNK信号通路的关系及法舒地尔对其干预的研究[A];江西省第五次中西医结合神经科学术交流会论文集[C];2011年
6 郭健;刘文革;刘立新;葛彦杰;王光宇;;盐酸法舒地尔在Beagle犬体内的药物动力学研究[A];科技创新与产业发展(A卷)——第七届沈阳科学学术年会暨浑南高新技术产业发展论坛文集[C];2010年
7 聂福根;章杨龙;;法舒地尔对压力超负荷性大鼠左室重构的影响[A];第一届全国中西医结合心血管病中青年医师论坛论文汇编[C];2008年
8 雒云祥;周领;张树霞;李建一;祖德金;;法舒地尔及生脉散治疗稳定型心绞痛的临床观察[A];2010全国中西医结合危重病、急救医学学术会议论文汇编[C];2010年
9 马东蔚;王秋月;马小羽;李静;关清华;;法舒地尔通过Rho/ROCK信号通路对高糖培养人肾小球系膜细胞炎症反应及纤维化的影响[A];中华医学会第十次全国内分泌学学术会议论文汇编[C];2011年
10 沈节艳;沈兰;;Rho激酶抑制剂治疗重症肺高血压疗效观察[A];第十三次全国心血管病学术会议论文集[C];2011年
中国重要报纸全文数据库 前6条
1 薇莱;法舒地尔或可治疗白血病[N];中国医药报;2011年
2 特约撰稿 蔡德山;领军品种市场提速[N];医药经济报;2010年
3 黄丁毅;红日药业:垄断性产品的支撑有远虑[N];医药经济报;2010年
4 本报记者 陈忠权;传统中药进军世界急救医学领域[N];天津日报;2009年
5 特约撰稿 蔡德山;抑价难阻神经系统用药增势[N];医药经济报;2011年
6 陈毓华;浙江一名主任医师被判刑[N];人民法院报;2008年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 关胜江;RhoA/Rho激酶信号通路在心肌肥厚及糖尿病心肌病中的作用研究[D];河北医科大学;2009年
2 王娜;RhoA/ROCK信号通路在心肌肥厚和心力衰竭中的作用及法舒地尔的干预效应[D];河北医科大学;2011年
3 马志红;Rho激酶信号通路对大鼠动脉粥样硬化形成的影响及法舒地尔的心血管保护作用[D];河北医科大学;2011年
4 刘爱军;法舒地尔对PDGF诱导的人肺动脉平滑肌细胞增殖的抑制作用及机制研究[D];北京协和医学院;2011年
5 魏秀娥;Rho激酶抑制剂(盐酸法舒地尔)在缺血性脑损伤中的实验研究及临床疗效的Meta分析[D];苏州大学;2012年
6 邓林;Rho激酶抑制剂法舒地尔抑制人脑胶质瘤的体内外实验研究[D];山东大学;2010年
7 后颖;盐酸法舒地尔对AD大鼠空间学习记忆能力的改善及其机制的研究[D];中南大学;2012年
8 张曼;压力超负荷心力衰竭大鼠心肌组织Rho/Rho激酶表达及其抑制剂法舒地尔干预研究[D];中国医科大学;2005年
9 王晓明;ROCK信号转导在大鼠慢性脑低灌注致认知功能障碍中作用研究[D];吉林大学;2009年
10 袁雅冬;实验性兔肺缺血再灌注肺损伤发生机制及法舒地尔、缺血后适应干预研究[D];河北医科大学;2006年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 杨雪佳;盐酸法舒地尔对人脐静脉内皮细胞骨架作用及机制的研究[D];辽宁医学院;2011年
2 梁燕;法舒地尔对大鼠脑缺血再灌注后脑白质保护作用的研究[D];郑州大学;2011年
3 叶红伟;乙醛脱氢酶2在法舒地尔心肌保护中的作用探讨[D];安徽医科大学;2011年
4 何昕;盐酸法舒地尔对脂多糖致大鼠大脑皮层神经元损伤的保护作用及机制研究[D];郑州大学;2011年
5 耿瑜;盐酸法舒地尔对大鼠癲痫持续状态海马神经元的保护作用[D];山西医科大学;2012年
6 蒋智慧;盐酸法舒地尔后适应对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护研究[D];蚌埠医学院;2012年
7 张莹洁;法舒地尔对野百合碱诱导兔肺动脉高压的影响[D];河北医科大学;2012年
8 赵亮;法舒地尔在实验性变态反应性神经炎中的保护作用[D];泰山医学院;2011年
9 冯治国;法舒地尔治疗缺血性脑卒中疗效及安全性的系统评价[D];山西医科大学;2012年
10 范春水;法舒地尔对VEGF诱导的大鼠肺动脉平滑肌细胞增殖的抑制作用研究[D];山西医科大学;2011年
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