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《河北医科大学》 2009年
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Nrf2-ARE通路在老化和突变SOD1G93A星形胶质细胞中的改变

段伟松  
【摘要】: 星形胶质细胞是中枢神经系统中的主要一种细胞。它们不仅对神经元具有结构上的支持和营养,而且在中枢神经系统功能的完整性方面具有重要作用。星形胶质细胞通过清除细胞外的谷氨酸和钾参与离子平衡,并且与神经元和其它胶质细胞通过相互作用来进行着信息交流。星形胶质细胞直接和间接参与了各种神经变性疾病损伤的病理过程。 建立纯化的星形胶质细胞是研究其生理和生化的关键。经典的方法在纯化星形胶质细胞时消耗了大量的时间和资源,并且技术复杂,然而简单的方法存在成纤维细胞,小胶质细胞,少突胶质细胞,内皮细胞室管膜细胞,以及神经元的污染。为了解决这些问题,我们建立了一个酶消化为基础的获得90%纯度的星形胶质细胞培养方法。 衰老是一个逐渐的、自然的变化过程,经历儿童期、青春期、成人期达到成熟,以后退化,经过中年期而进入晚年。老化是随着时间,机体细胞分裂、生长和功能丧失的过程,最后引起生命不相容性即老化过程,最终死亡。由于中枢神经系统的高代谢,导致了它容易遭受氧化应激的损伤。自由基随着老化不断的产生。进而,过度产生超氧和过氧化氢在金属离子的存在下产生了大量的羟自由基。在老化过程中,星形胶质细胞的改变下降了它们的神经元保护功能,这可能是神经元老化改变的一个原因。氧化应激参与了老化过程并且在神经系统老化中伴有关键的作用。大量的证据表明,星形胶质细胞在老化中的改变与氧化和抗氧化的平衡有关。并且星形胶质细胞的激活程度与老化有关,表现为GFAP的升高。在小鼠和大鼠的离体培养中也表现类似的结果。然而脊髓中的星形胶质细胞在老化中的作用研究比较少见。 面对于氧化应激,NRF2从胞浆移入胞核,促进NQO1和HO1的转录增加。NQO1解毒醌及其衍生物,也可以有coenzyme Q的作用。NQO1催化α-tocopherolquinone生成强有力的抗氧化 a-tocopher-olhydroquinone。HO1是一种氧化应激蛋白,分解血红素,生成胆绿素、自由铁和一氧化氮。胆绿素和它代谢生成的胆红素是一种生理的自由基清除剂,可以保护神经元抵抗氧化应激。另外,Nrf2敲除小鼠表现了老化鼠的特征。Nrf2敲除鼠表现了氧化应激耐受力的下降,这也类似于老化的大鼠。最近,Sykiotis and Bohmann等研究表明,Keap1/Nrf2通路在果蝇中被氧化剂激活,诱导了抗氧化能力。Keap1是Nrf2的抑制因子。当Keap1敲除后,果蝇的寿命延长了。这样,这个结果支持了Nrf2通路在延长寿命中的作用。 星形胶质细胞表达突变SOD1G93A选择性的造成了对运动神经元的损伤。当运动神经元与突变SOD1星形胶质细胞共培养时,44%的运动神经元发生了死亡。突变SOD1G93A星形胶质细胞分泌了一些选择性损伤运动神经元的因子;相应的,含有突变SOD1G93A的成纤维细胞、小胶质细胞、皮层神经元和肌肉细胞与运动神经元共培养,并没有表现出显著的神经毒性。Di Giorgio也重复出了类似的结果。当外界加入谷氨酸时,诱导了突变SOD1星形胶质细胞的变性。可见,突变SOD1改变了星形胶质细胞对运动神经元的营养和保护作用,同时也改变了星形胶质细胞自身对外界刺激因素的抵抗能力。最近,Yamanaka K等研究表明,在ALS转基因小鼠中,选择性的使星形胶质细胞中不表达突变的SOD1,显著的延缓了小胶质细胞的激活和减慢了疾病进展。这样,含有突变基因的星形胶质细胞是研究突变SOD1毒性获得机制的一个有用模型;针对表达突变SOD1的星形胶质细胞进行干预也是治疗运动神经元变性的一条有效途径。 神经母细胞瘤与胚胎期的运动神经元杂交,形成运动神经元样细胞系(NSC)。NSC-34具有了运动神经元的特征:产生动作电位,表达神经丝,合成和释放乙酰胆碱等。另外,NSC-34诱导了共培养肌肉细胞的乙酰胆碱受体,以及在培养成熟过程中经历了微波蛋白到神经丝的转变。这样既克服了原代运动神经元培养的费时、费力、花费高、难培养等不足,又保留了原带运动神经元的特征。是研究肌萎缩侧索硬化的常用细胞株。 一、原代脊髓星形胶质细胞的培养和老化模型的建立 目的:建立原代脊髓星形胶质细胞的培养和老化模型。 材料与方法:原代星形胶质细胞培养,应用免疫组化和Westernblot检测GFAP的表达,应用流式细胞学检测老化细胞的线粒体膜电位。 结果:星形胶质细胞形态可见星状、扁平状和梭状等;星形胶质细胞的纯度达到了90.1%;GFAP的表达水平随着年龄的增加表现为上升的趋势。符合老化的表现;30DIV和60 DIV的星形胶质细胞与14DIV的星形胶质细胞相比表现了线粒体膜电位的下降。老化的星形胶质细胞与14DIV的星形胶质细胞相比,荧光强度降低了1倍,符合了老化的特征。 结论:成功的建立了原代脊髓星形胶质细胞培养和老化模型的建立。 二、老化脊髓星形胶质细胞表现为可逆转的不充足的Nrf2转录活性 目的:研究是否原代的星形胶质细胞在离体培养14天,30天和60天表现了老化的特征,线粒体功能的失调和不充足的Nrf2的转录活性;是否异常的Nrf2调节影响了它的转位和老化过程。 材料与方法:建立原代星形胶质细胞培养。应用免疫组化和Western blot分析GFAP,EAAT2,Ferritin和TfR以及Nrf2及其介导的HO1和NQO1的表达水平。应用LDH检测细胞损伤。应用流式细胞学检测线粒体膜电位。应用MDA检测试剂盒分析老化细胞的氧化水平。 结果:WB显示GFAP蛋白水平在离体培养30天和60天时与离体培养14天相比分别升高了1.6和1.7倍。在离体培养60天与30天相比GFAP蛋白表达水平没有显著升高。WB显示EAAT2在60DIV与30DIV相比表达下降。60DIV时,ferritin表达与30DIV和14DIV相比显著升高,然而TfR的表达与30DIV相比显著下降。与30DIV相比,老化的星形胶质细胞Nrf2的表达下降。60DIV与30DIV和14DIV相比,总Nrf2表达下降了1和0.8倍。NQO1的表达与Nrf2的趋势相似。与NQO1和Nrf2不同的是,HO1在60DIV和30DIV时与14DIV相比分别下降了2.3和4倍。MDA的水平在60DIV与30DIV相比显著升高,经EGCG干预后,显著下降。EGCG没有诱导EAAT2的上调。EGCG使NQO1升高了1倍,GFAP的表达下降了0.3倍。EGCG促进了它的核的转位增加。 结论:星形胶质细胞在离体培养30天时GFAP表达升高,随后稳定表达;EAAT2随着年龄的增加表达减少;在正常老化,Ferritin上调控制着铁介导的毒性;线粒体功能进行性恶化;Nrf2活性以及它介导的二相酶的表达在老化过程中不充足的;EGCG升高了Nrf2介导的抗氧化防御,下降了胶质细胞的激活;通过Nrf2通路的抗氧化剂可以使老化的胶质细胞受益,保护来自于老化损伤的线粒体仍是当前最大的挑战。 三、表达突变SOD1的星形胶质细胞表现了对氧化应激的易损性 目的:研究突变SOD1G93A星形胶质细胞是否表现了对氧化应激的易损性。 材料与方法:建立原代突变SOD1星形胶质细胞和野生型SOD1星形胶质细胞培养。应用MTT检测氧化应激对两种类型细胞的影响。通过检测ROS,分析EGCG的抗氧化作用。应用Western blot分析两种细胞中Nrf2及其介导的HO1和NQO1的表达水平,并进一步研究EGCG的保护机制。 结果:与正常星形胶质细胞相比,含有突变SOD1星形胶质细胞MTT下降非常显著(P0.01)。含突变蛋白的星形胶质细胞中Nrf2表达下降了44%。Nrf2介导的HO1和NQO1的表达水平也分别下降了43%和40%。应用EGCG5um和10um使NQO1的表达水平分别升高了1.5和2.5倍。EGCG也升高了Nrf2的表达并促进了Nrf2向细胞核中转移。 结论:(1)突变SOD1是星形胶质细胞对氧化应激易受损性的内在原因;(2)Nrf2下降及其介导的HO-1和NQO1表达的下降是星形胶质细胞对氧化应激易受损性的一个内在机制;(3)EGCG能够改善SOD1星形胶质细胞的抗氧化能力。 四、运动神经元样细胞株的培养 目的:培养运动神经元样细胞株,为进一步研究胶质细胞对运动神经元的影响创造条件。 材料与方法:参照运动神经元样细胞株的培养程序,进行复苏、传代、消化、冻存等试验,接种不同密度的运动神经元样细胞株,观察生长和增值变化,应用免疫细胞化学的方法进行SMI-32染色。 结果:NSC-34表现了多角形,三角形,细长的突起,每个视野中可见到多种不同发育时期的细胞。不同接种密度的NSC34中,以8000/cm2的细胞在24小时后恢复并增殖,达到40%汇合程度,48小时达到70%的汇合程度。接种24小时后,适合转染。NSC-34表达了SMI32。 结论:对运动神经元细胞株的生长实验研究和组化研究进一步了解了这种细胞株的生长特点,SMI-32即可以作为胞浆表达的参照,又可以用来探讨不同的致病因素,如突变的SOD1或者突变的TDP-43对轴浆运输的影响。
【学位授予单位】:河北医科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2009
【分类号】:R741

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