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《河北医科大学》 2009年
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CCK-8对吗啡戒断大鼠不同脑区μ阿片受体的影响

文迪  
【摘要】: 毒品是人类社会的一大祸害,毒品在全球范围的泛滥严重地危害着社会的进步和发展。滥用吗啡、海洛因等阿片类药物及其他麻醉药品、精神药物的人数持续增长,并且青少年占吸毒人员总数的比例急剧上升。毒品的泛滥遗害无穷。 阿片类药物成瘾是一种慢性复发性脑病,是由于长期的药物滥用使相关脑神经元对其产生适应性,使机体形成一种成瘾状态。这种适应过程及行为表现具有明显的时程相关性和脑区特异性。因此,目前的研究重点已转移到不同脑区在吗啡成瘾中的作用,如大脑额叶皮质(prefrontal cortex, PFC)、海马(hippocampus, Hip)等,依靠与中脑多巴胺系统的纤维联系共同参与药物精神依赖的形成。在阿片成瘾这种复杂的神经、内分泌网络变化过程中,存在多种生物活性物质的变化。胆囊收缩素(cholecystokinin, CCK)是存在于体内多个系统的一种神经肽,在中枢神经系统内有着广泛分布,具有多种生理功能。其中,CCK-8是目前已知的作用最强的内源性抗阿片肽类物质。 阿片类物质滥用引起细胞的适应性改变包括阿片受体下调、内化、与G蛋白脱偶联以及环磷酸腺苷信号(cAMP)系统的上调和超敏等,这种快速的受体及受体后调节过程在阿片成瘾过程中发挥着主要作用。CCK通过和靶细胞表面的CCK受体结合而发挥作用,中枢神经系统内存在CCK1和CCK2两种亚型,且主要通过CCK2受体起作用,可参与疼痛、焦虑等情绪调节和记忆等过程。实验研究表明,CCK受体拮抗剂不但能针对戒断症状进行对症治疗,而且有防止复吸的作用,但其具体的作用机制仍不明确。本研究以剂量递增法建立吗啡依赖及急性催促戒断模型,在此基础上采用腹腔和侧脑室注射两种给药途径,观察CCK-8、CCK受体拮抗剂对吗啡戒断大鼠的影响,并应用放射配基结合分析技术测定额叶皮质(prefrontal cortex, PFC)、尾壳核(caudate putamen, CPu)、海马(hippocampus, Hip)μ阿片受体的结合特征,以探讨CCK-8及CCK受体拮抗剂与μ阿片受体的相互作用关系,为CCK-8在戒毒方面的应用提供相关实验依据。 方法:研究采用成年雄性Wistar大鼠,体重200±10g按照吗啡剂量递增法(10、20、30、40、50mg·kg~(-1))皮下注射吗啡5天,每日2次(8:00, 20:00),第6天8:00给予吗啡(50mg·kg~(-1))后两小时腹腔注射纳洛酮(5mg·kg~(-1))急性催促戒断,建立吗啡依赖及戒断模型。应用放射配基结合分析技术观察前额叶皮质、尾壳核、海马中μ阿片受体结合特征的变化。 为观察CCK-8及CCK1受体拮抗剂L-364,718,CCK2受体拮抗剂LY-288,513对吗啡戒断大鼠的影响,研究采用腹腔注射及侧脑室注射两种给药途径,在每次给予吗啡前30min注射CCK-8(50μg·kg~(-1), i.p. ; 0.1μg/rat, i.c.v)、L-364,718(1mg·kg~(-1), i.p. ; 1μg/rat, i.c.v)、LY-288,513 (1mg·kg~(-1), i.p. ; 1μg/rat, i.c.v)进行慢性干预;或在纳洛酮催促戒断前30min给予CCK-8 (100μg·kg~(-1), i.p. ; 1μg/rat, i.c.v)、L-364,718 (5mg·kg~(-1), i.p. ; 10μg/rat, i.c.v)、LY-288,513 (5mg·kg~(-1), i.p. ; 10μg/rat, i.c.v)进行急性干预,末次注射吗啡2小时后均给予纳洛酮(5mg·kg~(-1))催促戒断,观察吗啡戒断症状。所得数据用均数±标准差(x±s)表示,用SPSS11.0进行统计学分析,行单因素方差分析(one way ANOVA),组间比较用最小显著差法(least significant difference, LSD)进行检验,以P0.05为有统计学意义。 结果: 1放射配基结合分析技术测定大鼠海马μ阿片受体结合特征的方法优化 实验选取蛋白浓度1mg·ml-1、[3H]DAMGO 0.5 nmol·L~(-1) ~ 8nmol·L~(-1) 5个浓度点、非标记配基DAMGO浓度5μmol·L~(-1)、4℃孵育过夜作为放射配基结合分析的主要条件,建立了一套经济、可靠、重复性好的实验方法。 2大鼠吗啡依赖及催促戒断模型的建立及CCK-8、CCK受体拮抗剂对吗啡戒断症状的影响 实验中观察到齿颤、湿狗样抖动、腹泻、流泪、流涎、跳跃、体重明显下降等戒断症状,成功建立了吗啡依赖及催促戒断模型。通过腹腔和侧脑室两种给药方式研究CCK-8及CCK1R和CCK2R高选择性受体拮抗剂对吗啡戒断症状的影响,发现CCK-8、L-364,718、LY-288,513慢性干预均不同程度的减轻了纳洛酮引起的急性催促戒断症状;戒断前给予急性干预时,发现L-364,718、LY-288,513也减轻了催促戒断症状,但是腹腔注射CCK-8却未观察到较明显的作用,而侧脑室注射CCK-8加重了戒断症状。 3 CCK-8、CCK受体拮抗剂对吗啡戒断大鼠额叶皮质、尾壳核、海马μ阿片受体的表达和活性的影响我们应用放射配基结合分析技术检测了各组大鼠额叶皮质、尾壳核、海马中μ阿片受体Bmax及Kd值的变化,以反映μ阿片受体的表达及活性。发现在慢性吗啡作用下,与盐水对照组相比,尾壳核μ阿片受体Bmax值无明显变化(P0.05),仅Kd值升高(P0.01);而额叶皮质、海马μ阿片受体Bmax值明显下降(P0.01)Kd值升高(P0.01)。纳洛酮催促戒断后,与吗啡依赖组相比,额叶皮质、尾壳核μ阿片受体Bmax值增加(P0.01),Kd值降低(P0.01);而海马μ阿片受体Bmax值无明显变化(P0.05),仅Kd值降低(P0.01)。 CCK-8、L-364,718、LY-288,513慢性干预对额叶皮质μ阿片受体的Bmax值和Kd值、尾壳核μ阿片受体的Bmax值、海马μ阿片受体Kd值均无明显影响,与戒断组相比,无统计学意义(P0.05)。但是尾壳核μ阿片受体Kd值、海马μ阿片受体Bmax值升高,与戒断组相比,有统计学意义(P0.01 or P0.05),其作用程度为:腹腔注射LY-288,513L-364,718CCK-8,侧脑室注射LY-288,513CCK-8L-364,718。 CCK-8、L-364,718、LY-288,513急性干预对额叶皮质μ阿片受体的Bmax值和Kd值、尾壳核μ阿片受体的Bmax值、海马μ阿片受体Kd值均无明显影响,与戒断组相比,无统计学意义(P0.05)。给予L-364,718、LY-288,513后使尾壳核μ阿片受体Kd值、海马μ阿片受体Bmax值升高(P0.01 or P0.05),并且L-364,718的作用明显低于LY-288,513;但是侧脑室注射CCK-8使尾壳核μ阿片受体Kd值、海马μ阿片受体Bmax值降低(P0.01),而腹腔注射CCK-8干预后海马μ阿片受体Bmax值及尾壳核Kd值无明显变化,与戒断组相比,无统计学意义(P0.05)。 结论: 1建立了一套安全、经济、可靠的实验条件,为检测大鼠脑组织μ阿片受体奠定方法学基础。 2证实了CCK-8、L-364,718、LY-288,513慢性干预均不同程度的减轻了纳洛酮引起的急性催促戒断症状;戒断前给予急性干预时,发现L-364,718、LY-288,513也减轻了催促戒断症状,但是腹腔注射CCK-8却未观察到较明显的作用,而侧脑室注射CCK-8加重了戒断症状。且上述作用可通过调节μ阿片受体来实现,且具有明显的脑区特异性。
【学位授予单位】:河北医科大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2009
【分类号】:D919

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