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《河北医科大学》 2009年
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Walker256大鼠乳腺癌骨转移性癌痛模型的建立及伊班膦酸钠作用机制的探讨

高雅丽  
【摘要】: 目的:乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一,乳腺癌易发生远处转移,而骨骼又是乳腺癌远处转移的常见部位。骨痛、骨损伤、骨相关事件(SREs)及生活质量降低是乳腺癌骨转移的常见并发症,严重影响患者的生活质量。 骨癌痛是最严重的一种癌痛,主要源于原发性骨肿瘤或肺癌、乳腺癌、前列腺癌等继发骨转移,严重影响癌症患者的生活质量。在1999年Schwei等首次报道小鼠骨癌痛模型之前,癌痛研究一直是在非癌症引起的慢性疼痛模型上进行的。实际上,两者的发病机制并不相同,而在神经病理性疼痛治疗中有效的药物也不能缓解癌痛。近年来,运用局部注射方法将不同的肿瘤细胞接种至胫骨骨髓腔内,成功建立了胫骨癌痛模型,该模型可视为转移性骨癌痛模型,为揭示癌痛的机制及临床防治提供了有效的研究手段。 目前乳腺癌骨转移的诊断主要依靠X线、CT、ECT等影像学手段,诊断率低。骨钙素(BGP)是由成骨细胞合成、释放的一种维生素K依赖蛋白。文献报道,恶性肿瘤骨转移时血清BGP会发生一定的变化,血清BGP对恶性肿瘤骨转移的诊断有一定参考价值。 有资料报道,肿瘤所致的骨质破坏活动产生一些细胞因子(例如ET-1, PGE_2),他们在导致骨溶解的同时,也致敏周围神经末梢,因而增加了机体对痛觉刺激的敏感性。伊班膦酸钠属于第三代双膦酸盐类药物,该药可显著减少乳腺癌骨转移患者的骨相关事件,明显缓解骨痛,改善生活质量。 因此,我们运用Walker256大鼠乳腺癌细胞来制备胫骨癌痛模型,在该模型的基础上研究疼痛行为学变化,骨质病理组织学改变;在大鼠胫骨癌痛模型的基础之上,测定血清BGP水平,探查血清BGP在乳腺癌骨转移中的诊断价值,以实现乳腺癌骨转移的早期诊断;应用该模型观察伊班膦酸钠的抗骨癌痛作用,并观察细胞因子内皮素-1(ET-1)、前列腺素E_2(PGE_2)在骨癌痛形成过程中及治疗后的变化,从而探讨骨癌痛的形成以及双膦酸盐发挥作用可能的分子机制,并且为今后骨癌痛分子靶向药物的研制奠定基础。 方法: 将60只Wistar大鼠(160-180g)随机分成PBS组、观察组、治疗组3组,每组20只。对于观察组、治疗组大鼠应用微量进样器向Wistar大鼠左侧胫骨骨髓腔内接种walker256大鼠乳腺癌细胞, 4ul/只(含4*104个大鼠乳腺癌细胞)构建大鼠胫骨癌痛模型;对于PBS组大鼠应用微量进样器向Wistar大鼠左侧胫骨骨髓腔内接种同等体积的无菌PBS溶液。治疗组大鼠于造模后(post implantation day, PID)8天开始,皮下注射伊班膦酸钠4ug/只1/日,连用10天;PBS组和观察组皮下注射等体积的生理盐水,1/日,连用10天。分别于PID 0, 6, 8, 11, 14, 17进行一般状况观察,以及大鼠自由行走痛行为评分和丙酮刺激引发缩足反应时间的测定;并于PID 17应用放射免疫法进行大鼠血清BGP,血浆ET-1, PGE_2测定及大鼠左侧胫骨HE染色。用SPSS13.0统计软件进行数据处理,各组数据以均数±标准差的形式表示。 结果: 1大鼠一般状况 在整个观察期内,无一例大鼠死亡。各组大鼠造模前后,在精神状态、进食水、体重方面均无显著差异。体重在观察期内均缓慢增加。 2大鼠疼痛行为学变化 2.1自由行走痛行为学评分 PBS组在造模后评分有所升高,最高达1分,但于PID6开始逐渐下降恢复正常;观察组、治疗组大鼠造模后评分亦升高,但较PBS组升高明显,最高达4分,于PID 6与PBS组相比有显著差异(F=12.83, P0.01);治疗组大鼠于PID14(给药第7天)内评分与观察组并无明显差异,于PID14,PID17与观察组相比评分显著下降,但仍明显高于PBS组。 2.2缩足反应时间 两组造模动物于PID8缩足反应时间明显下降(P0.01),与PBS组相比有显著统计学差异。治疗组大鼠于PID14(给药第7天)缩足反应时间较观察组明显延长(P0.05),但仍短于PBS组;于PID17,与PBS组无明显差异(P0.05)。 2.3骨组织病理学改变(HE染色) PBS组:骨髓腔内可见各种正常的骨髓细胞,未见骨结构改变。观察组:骨髓腔内几乎被核大深染的肿瘤细胞所填充,大部分呈活跃状态,部分肿瘤细胞已坏死,骨小梁稀少。治疗组:骨髓腔内可见少量生长活跃的肿瘤细胞,大部分肿瘤细胞已坏死,骨小梁破坏明显。 2.4各组大鼠血清骨钙素(BGP)含量的比较 与PBS组相比,观察组大鼠血清中BGP含量明显升高(P0.01),有显著统计学差异。治疗组大鼠血清BGP含量较观察组显著下降(P0.05),但仍显著高于PBS组(P 0.05)。 2.5各组大鼠血浆内皮素-1(ET-1)含量的比较 与PBS组相比,观察组大鼠血浆中ET-1含量明显升高(P0.01),有显著统计学差异。治疗组大鼠血浆ET-1含量较观察组显著下降(P0.01),与PBS组相比无统计学差异。 2.6各组大鼠血浆前列腺素E_2 (PGE_2)含量的比较 与PBS组相比,观察组大鼠血浆中PGE_2含量明显升高(P0.05),有统计学差异。治疗组大鼠血浆PGE_2含量较观察组显著下降(P0.01),与PBS组相比无统计学差异。 结论: 1本研究成功构建了一个与人类乳腺癌骨转移所致骨癌痛相似的动物模型,为进一步研究骨癌痛的机制奠定基础。 2血清BGP对乳腺癌骨转移的诊断有一定的临床参考价值。 3骨癌痛的产生与ET-1、PGE_2分泌增加有关,二者可能成为今后研制骨癌痛分子靶向药物的靶点。 4伊班膦酸钠对Walker256细胞诱导的骨癌痛模型大鼠具有镇痛作用,其镇痛机理可能与减少ET-1、PGE_2分泌有关。
【学位授予单位】:河北医科大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2009
【分类号】:R737.9;R738.1

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【引证文献】
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10 赵冀安;生育对二甲基苯蒽诱导的雌性SD大鼠乳腺癌发生的影响[D];河北医科大学;2010年
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