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《河北医科大学》 2010年
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辣椒碱微球的制备及其特性考察

张娟  
【摘要】: 目的:辣椒碱(Capsaicin,CAP)是从天然辣椒中提取得到的一种香草酰胺类生物碱,其化学名称是:N-[(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-甲基]-8-甲基-(反)-6-壬烯酰胺。辣椒碱具有多种复杂的生理药理学活性,包括消炎、镇痛、抑菌、止痒、防治心血管疾病、促进脂肪代谢、介导肿瘤细胞凋亡等作用,其中较为独特的是其长效镇痛作用及新型镇痛机制。由于辣椒碱主要通过影响神经P物质的释放、合成和贮藏而起镇痛、止痒作用,因而应用辣椒碱不会产生非甾体抗炎药通常出现的副作用,而且镇痛作用强于阿片类镇痛剂,因此,辣椒碱用途非常广泛,医药领域应用潜力巨大。辣椒碱在临床上主要用于治疗严重的难治性带状疱疹后遗神经痛、坐骨神经痛、糖尿病性神经痛、重症风湿性关节炎以及严重牛皮癣等疾患。 由于辣椒碱具有高度的肝首过效应,半衰期过短,口服生物利用度也较低,目前辣椒碱大多采用局部给药剂型,如霜剂、贴剂、软膏剂、膜剂和巴布剂等。但上述给药方式均有不同程度的皮肤刺激性,如皮肤灼痛感、局部区域充血以及神经源性的炎症反应,限制了它的临床应用。鉴于辣椒碱在临床应用过程中存在的问题,本课题拟采用高分子材料包裹辣椒碱制备生物降解性缓释微球,避免肝首过效应,减少刺激性,并能较长时间地维持药物浓度,以减少给药次数,降低毒副作用,提高患者的顺应性,为开发新型的辣椒碱制剂奠定基础。 方法:建立紫外分光度法测定微球中辣椒碱的含量。采用O/W乳化-溶剂挥发法制备辣椒碱乳酸-羟基乙酸共聚物(Poly(lactic-co-glycolic) acid,PLGA)微球,对油相加入方式、转速、反应温度、外水相分散剂种类、载体材料PLGA浓度、有机溶剂组成、分散相明胶浓度、反应体系总体积、投药比以及水油相比进行制备工艺和处方的单因素考察,初选主要影响因素,进一步采用均匀设计对PLGA浓度、转速以及投药比进行实验,以粒径、载药量、包封率作为评价指标,并进行综合评分,然后采用多元线性回归,进一步优化得到制备辣椒碱PLGA微球的最优处方工艺条件。按最优处方工艺制备6批辣椒碱PLGA微球,考察工艺的重现性。采用显微计数法测定微球的粒径及分布;使用电镜扫描照相观察微球表面形态;采用紫外分光光度法测定微球载药量和包封率。 建立高效液相色谱法测定辣椒碱微球体外释放度,考察辣椒碱PLGA微球在高温加速(55℃)及常温下(37℃)的体外释药特性,绘制累积释放百分率-时间曲线。对数据分别用零级、一级、Higuchi及Ritger-peppas模型进行方程拟合,阐明微球中药物释放机制。 将66只昆明种雌性小鼠随机分为2组,分别按24mg·kg-1剂量皮下注射辣椒碱的PLGA微球和混悬液。于规定时间处死小鼠,切取残余微球及其周围肌肉组织,用建立的高效液相色谱法测定微球内残余药量,通过测定微球内残余药量计算体内累积释放百分数,并绘制累积释放百分率-时间曲线。 将辣椒碱PLGA微球分别至于高温、高湿以及强光照射条件下进行影响因素实验,并在室温下密封避光放置不同时间,考察辣椒碱PLGA微球的长期稳定性。 结果:建立了紫外分光光度法测定辣椒碱PLGA微球的含量,方法可靠,简便易行。 采用单因素考察实验,初选的制备辣椒碱PLGA微球的处方工艺为:油相的加入方式选择用玻璃注射器注入水相;水浴温度为25℃;选择明胶作为水相分散剂;反应体系总体积固定为150mL;分散剂浓度选定为0.5%;有机溶剂选择二氯甲烷;水油相比固定为29∶1。 以平均粒径、载药量、包封率以及综合评分作为指标,采用均匀设计筛选辣椒碱PLGA微球的处方工艺,通过多元线性回归得到定量方程式,最终确立了辣椒碱PLGA微球的最佳制备工艺条件是:PLGA浓度为2%,转速为1000rpm,投药比(CAP/PLGA)为1∶2。按优化条件制备6批辣椒碱PLGA微球,得到的优化处方微球平均粒径、载药量、包封率以及综合评分分别为:4.73μm、27.60%、82.82%和7.92,除粒径的实测值偏高外,其余指标均在预测值范围内。优化处方微球为白色粉末,流动性良好,通过扫描电镜图片可知,微球表面光滑无褶皱,球形圆整度良好,分散较好。 辣椒碱在含0.05% Tween80和0.02% NaN3的pH 7.4 PBS中的溶解度为129.47±4.85μg·ml-1,在含0.05% Tween80的pH 7.4 PBS中的溶解度为65.80±1.31μg·ml-1。 辣椒碱PLGA微球在55℃以及37℃条件下的体外释放特性考察结果显示:在55℃加速条件下,辣椒碱PLGA微球在24h内突释为27.16%,然后缓慢释药,164h累积释放55.35%。而在37℃条件下,辣椒碱PLGA微球在24h内突释为21.06%,然后缓慢释药,12d累积释放达89.34%。对数据分别用零级、一级、Higuchi及Ritger-peppas模型进行方程拟合,发现辣椒碱PLGA微球中药物释放最符合Higuchi模型,决定系数R2值分别为0.964和0.987;用Ritger-peppas方程Q=ktn进行拟合,释放指数n值分别为0.560和0.639,表明药物释放为non-Fick扩散控制,即药物从微球中的释放为药物扩散和PLGA骨架溶蚀的共同作用。 通过小鼠皮下注射给药后定期测定残余药量,考察辣椒碱混悬液和辣椒碱PLGA微球在小鼠体内的释药过程,发现辣椒碱混悬液皮下给药后12h累积释药超过97%,辣椒碱微球在体内释药过程中1d内突释较大,达到59%,然后缓慢释放药物到第20d累积释药接近100%。 影响因素试验结果表明,辣椒碱PLGA微球对温度敏感,应避免高温贮存,可保存于4℃或25℃条件下;微球对湿度也很敏感,受潮后微球形态发生改变并易于结块,所以必须密封保存;另外微球置于4500lx光照条件下放置10d后,没有产生降解产物。长期试验表明室温下避光密封保存5个月对微球的稳定性无明显影响。 结论:采用O/W乳化溶剂挥发法制备得到了辣椒碱PLGA微球,其制备工艺稳定,所得微球为流动性良好的白色粉末,球形圆整、表面光滑、分散性好。优化处方得到的微球载药量和包封率都较高。微球经皮下注射后具有缓释作用,但突释较大。微球室温下避光密封保存5个月稳定性良好。
【学位授予单位】:河北医科大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2010
【分类号】:R94

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