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《河北医科大学》 2010年
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TNFα 308G/A基因多态性与食管鳞状细胞癌预后关系的研究

张玲玲  
【摘要】: 目的:食管癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一,其病因和发病机制尚未完全阐明。在我国食管癌发病率高、预后不佳,五年生存率仅35%左右。影响食管癌预后的因素很多,除了肿瘤分级、临床分期、淋巴结转移情况等,机体的免疫状态、遗传易感性日益受到重视。 肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor alpha,TNFα)是一种具有多种生物活性的致炎细胞因子,由激活的单核/巨噬细胞产生。该基因启动子区域转录起始位点上游第308位点存在G/A等位基因多态性,研究表明,TNFα308G/A基因多态性可以通过影响TNFα转录水平使血清TNFα高表达从而增加多种肿瘤的易感性,并导致患者预后不良。有关TNFα308G/A多态性与食管癌发病风险的关系国内外已有报道,但结论不一,而该基因多态性位点与食管癌预后是否相关也尚无定论,我们针对中国人群的遗传背景,研究河北汉族人群TNFα308G/A基因多态性分布情况,探讨其与食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)临床病理指标及预后的相关性,为食管癌的防治和预后评价提供遗传学理论依据。 方法: 1材料:ESCC 120例,选自河北医科大学第四临床病理科2004年1月~2005年12月间住院手术切除的原发性食管癌福尔马林固定石蜡包埋组织,所有病例经病理证实为鳞状细胞癌,术前均未接受过任何治疗,并有完整的临床随访资料。对照组95例选自同一时期电子内镜室咬检的非癌症病人的食管福尔马林固定石蜡包埋组织。 2福尔马林固定石蜡包埋组织DNA的提取采用传统二甲苯脱蜡,蛋白酶K消化-酚氯仿抽提法提取基因组DNA。 3 PCR-SSP分析:应用等位基因特异性聚合酶链反应(PCR-SSP)技术扩增目的基因,检测食管癌组和对照组的TNFα308G/A基因多态性的基因型分布及等位基因频率分布情况。χ2检验及Fisher’s确切概率法比较两组分布频率的差别,并确定其相对危险度OR值及OR95%CI;COX回归模型对有随访资料的120例ESCC患者进行多因素生存分析;Kaplan-Meier生存曲线进行单因素生存分析,Log-Rank法比较G、A基因型携带者5年生存期的差别。运用统计软件SPSS13.0对数据进行统计学分析。 结果: 1 ESCC患者组与非癌症对照组TNFα308G/A基因型和等位基因频率的分布经Hardy-Weinberg平衡分析,具有群体代表性。TNFα308GG、GA、AA基因型在ESCC患者组分布频率分别为82.5%、15.83%、1.67%;在非癌症对照组,则分别为86.32%、12.63%、1.05%。ESCC患者组与对照组相比基因型分布频率无显著差异(χ2 =0.58,P=0.446)。基因型频率的相对风险分析发现,AA+GA基因型ESCC患者的发病风险是GG基因型的1.338倍,95% CI=0.631~2.836,结果无统计学意义。ESCC患者组G、A等位基因频率分别为90.42%和9.58%,对照组分别为92.63%和7.37%,两组比较差异无显著性。与G等位基因相比,A等位基因增大食管癌的发病风险(OR=1.332,95% CI=0.667~2.667),但差异无明显统计学意义。 2 TNFα308G/A基因型与ESCC患者临床病理特征的关系比较显示,GA+AA基因型在高~中分化组中的比例为14.29%(15/105);在低分化组比例为40.00%(6/15),GA+AA基因型在低分化个体中所占比例高于高中分化组,两组比较有显著统计学差异(P0.05)。GA+AA等位基因型临床分期较晚(Ⅲ期+Ⅳ期)的患者中分布比例明显高于临床分期早(0~Ⅰ期+Ⅱ期)的患者,分别为10.84%(9/83)和32.43%(12/37),二者相比具有显著统计学差异性(P0.05)。不同基因型与患者年龄、性别、肿瘤部位、浸润深度、有无淋巴结转移等临床病理参数未见明显相关性P均0.05。 3 Kaplan-Meier法单因素生存分析结果表明,肿瘤组织分化、浸润深度、淋巴结转移、临床分期和TNFα308G/A基因型是影响ESCC预后的相关因素(P0.01)。而患者的性别、年龄与预后无关(P0.05)。A等位基因携带者与G等位基因携带者相比,5年生存率明显低(P=0.000 0.05),有显著统计学差异。 4 COX模型多因素分析性别、年龄、浸润深度、组织分化程度、临床分期、淋巴结转移和TNFα308基因型与ESCC患者预后的关系,结果表明肿瘤的组织分化、浸润深度、临床分期、TNFα308基因型对预后有显著影响(P0.05)。这一结果与Kaplan-Meier单因素生存分析结果基本一致。 结论: 1在研究所涉及的人群中,TNFα308G/A基因多态性的分布符合Hardy-Weinberg平衡定律。TNFα308G/A基因多态性基因型在河北地区汉族人群中的分布基本一致, TNFα308G/A基因多态性可能与ESCC的发生无关联。 2 TNFα308G/A GA+AA基因型与ESCC的分化程度显著相关。 3 TNFα308G/A GA+AA基因型与ESCC患者的临床分期有显著相关性,携带A等位基因可能促进肿瘤的进展。 4 TNFα308 A等位基因携带是影响ESCC患者5年生存期的因素之一,A等位基因携带者5年生存率明显低于G等位基因携带者,TNFα308 G/A基因多态性与ESCC患者的预后相关。可作为判断食管癌预后的独立指标。
【学位授予单位】:河北医科大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2010
【分类号】:R735.1

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