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《南方医科大学》 2015年
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壳聚糖对乙酸诱导的直肠损伤和痔瘘切除术后创面的影响

黎小平  
【摘要】:研究背景和目的:痔是临床上的常见病和多发病,是由于肛垫发生病理性肥大、移位,以及肛周皮下血管丛血流瘀滞形成的团块,从而出现坠胀、疼痛、出血或嵌顿等临床表现,称为痔。痔在国内外发病率均高,我国1975~1977年对155个单位57292人进行了痔的普查,患痔者26503人,占46.3%,英国占调查人数的36.4%,美国占调查人数的13.3%。痔的治疗分为保守治疗和手术治疗,不能认为痔是区区小病而忽视治疗,一般开始多采用保守治疗,包括提高饮食中的纤维素类如多吃蔬菜、水果和地瓜,增加水的摄入量,保持大便通畅。局部用药:如用马应龙痔疮膏,保守治疗失败的患者可采用套扎、红外线凝结及硬化剂注射疗法。尽管近年来痔的保守治疗取得了很大的进步,但痔的切除率下降及肛垫保存术的兴起并非意味着传统的痔切除手术不重要了,特别对于痔已发展为Ⅲ度、Ⅳ度,无论是病理解剖,还是生理功能已不再具有可逆性的时候,或采用其他方法未见好转的急性期痔疮,手术治疗尤显得重要[¨。痔切除术被认为痔手术的金标准,其中Milligan-Morgan术式是世界上应用最广泛的术式,但是,这种方法在某种程度上破坏了正常的肛垫结构,手术后出现肛门疼痛、肛门水肿、出血、尿潴留等并发症的几率比较高,且患者痛苦较大,术后恢复时间长。为减轻术后疼痛,1998年意大利学者Longo根据肛垫下移学说首创吻合器痔上黏膜环切术(PPH),由于这种手术方式在肛周无皮肤表面切口、且保留肛垫,故术后患者疼痛较轻、住院时间缩短、无控排能力影响,无大便失禁等并发症,从而在国内外得到迅速推广,国内在PPH的基础上首创了选择性痔上黏膜切除术(TST)新术式,该术式由环切改为选择性切除,有效避免了吻合口狭窄并发症。上述两种手术方式经过十余年的临床应用,尽管术后短期效果好,但长期效果却不明显,还存在皮赘残留、脱垂复发的问题,且术后复发率明显高于Milligan-Morgan术,另外出现了传统手术没有的严重并发症,如直肠穿孔、直肠阴道瘘、盆腔败血症、盆腔内出血、福耳尼埃氏坏疽,以上并发症均需剖腹探查或转流手术。肛门直肠瘘是指肛管或直肠由于病理原因而形成的与肛门周围皮肤相通的一种异常管道,临床简称肛瘘。肛门形成的瘘管则称肛瘘,绝大数是肛门周围脓肿切开引流或自然破溃的后遗疾患,是临床常见的多发病,发病率接近肛周脓肿,少数为特异性感染,如结核、克罗恩病、溃疡性结肠炎、肛管直肠外伤和肿瘤继发感染破溃等也可形成肛瘘,但极少见。其内口多在肛窦内及其附近,外口位于肛门周围的皮肤上,内、外口既可为单个,也可以为多个。发病年龄以20-40岁青壮年为主,男性多于女性。患者一般无任何明显全身症状。局部症状有的很轻,有时肛门瘙痒,有的流脓流水,肛门潮湿发痒,时好时坏。肛瘘的治疗分为保守治疗和手术治疗,保守治疗仅限于外口闭合,硬索存在,多年不犯,无何明显症状,可能是自然愈合,无需治疗。绝大多数需手术治疗。手术治疗才是根本。目前肛瘘的手术方式很多,其中肛瘘切开术至今仍为临床习用的可靠方法之一。此手术最常用,是肛瘘的最基本的术式,适用于低位单纯或复杂性肛瘘、直瘘和弯瘘。近十年来出现了肛瘘微创手术如1.CO2激光治疗2.冷冻治疗3.电疗仪治疗,这些方法操作简单、患者痛苦小、无出血、无肛门失禁等并发症,但是其适应症较窄,只适用于低位单纯性直瘘,还有就是医用ZT胶粘堵法,比较适用于低位单纯性肛瘘的治疗。具体方法是在麻醉下,先用探针由外口向内口探入,确定瘘管的方位,再用小刮匙搔刮并清除干净管内坏死组织及分泌物。然后将装有ZT胶的塑料管插入瘘管内口,术者左手食指插入肛门触及塑料管头部后,用右手固定塑料管并将ZT胶迅速注入瘘管内口部位,一条瘘管注入,1—-2毫升。尽管这种方法微创不伤及肛门周围肌肉,但是首先必须找到内口,其次ZT胶价格昂贵,限制其在临床上的使用,最重要的是经过临床实践后其复发率较高。尽管Milligan-Morgan术式已经有了60多年的历史,期间还经过反复多次的改良,但目前仍然是治疗混合痔的传统和最常用的方法。术后常见肛门疼痛、肛门水肿、出血、尿潴留等并发症。患者痛苦较大且恢复时间长。肛瘘切开术后患者疼痛、出血,特别是创面愈合慢且术后换药时间长,甚至假性愈合,对患者来说是一种痛苦和折磨,对肛肠医生来说也是摆在眉前迫切需要解决的问题。如何寻找一种药物来减少或减轻Milligan-Morgan术和肛瘘切开术后并发症已成为肛肠科医生面临的棘手问题。壳聚糖是一种天然高分子聚合物,属于氨基多糖类,学名是[(1.4)-2-乙酰胺基-2-脱氧-β-D-葡萄糖]。它是鲜有的带正电荷的高分子化合物,是迄今为止发现的唯一带阳离子电荷的碱性多糖[9],壳聚糖在自然界中广泛存在于低等生物如菌类,藻类的细胞中,节支动物如虾、蟹、昆虫等的外壳中。凝胶能保留大量水分在结构中,膨胀却不易分解的立体聚合物网络,这种结构意味着药物既有吸收渗出液的能力,又可保持伤口表面的水分,并且对水蒸汽和氧气有高渗透性,且具有类似与生理软组织机械性能的优点。壳聚糖凝胶(Ⅲ型)是以壳聚糖作为主要材料,是一种生物能降解性高分子多糖类生物材料,是芳香且半透明的凝胶,不溶于水,但可溶于酸,动力黏度不少于1000mPa/s,PH值4.0~7.0,生物相容性好,毒性低,可生物降解。壳聚糖对于多种细菌的生长均具有抑制作用,是抗菌谱非常广泛的天然抗菌物质,对于革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌和真菌,均有明显抑制效果,并有有良好的止血和促进伤口愈合效果,除此之外壳聚糖具有很强的组织黏附性,在阻止密封游离小肠、动脉、气管组织的空气泄漏方面比纤维蛋白胶更有效,可以保护黏膜伤口免受细菌侵入,并且能在治疗的第2日形成生物黏合膜,使伤口与直肠内恶劣的环境有效隔离,保护创面,同时减轻创面的疼痛,还可促进局部水肿的吸收,减轻炎症侵润并有利于大便的排出,使患者的各种早期不适症状得以明显改善。近年来,在食品、药品、保健、生物医药领域的应用日益引起人们的高度重视,国夕Chervinets VM等在2011报道了壳聚糖治疗细菌性阴道炎的临床效果指出,在治疗细菌性阴道炎方面壳聚糖是非常具有前景的药物。LandeckL,Ssbath S等在2010年做了一项随机、双盲对照试验,使用分别含有壳聚糖和不含壳聚糖的喷雾剂喷在志愿者的两腿上,结果使用了含有壳聚糖的大腿上细菌计数呈显着性减少(P0.001),最后指出,壳聚糖将来可作为一种替代的局部抗菌剂。国内杨阳、陈雪等2011年报道了不同浓度的骨髓基质干细胞联合壳聚糖导管移植物在大鼠脊髓全横断损伤模型中的修复作用,指出骨髓基质干细胞联合壳聚糖导管制成的人工组织移植物可以桥接脊髓损伤造成的缺损,恢复部分电生理特性,可促进轴突的再生。张晶锐、李荣江等在2010年在痔手术中应用医用壳聚糖创面修复膜凝胶,并观察其临床疗效,指出医用壳聚糖创面修复凝胶疗效确切,方法简单,能有效地减少痔术后并发症的发生,值得临床推广。目前国内外关于壳聚糖的临床应用越来越多,充分证明其优越性,但其在痔瘘术后的应用临床效果国内外报道目前很少。而且国内目前关于其在大鼠直肠损伤上的实验尚未有人报道。在痔瘘的领域应用也很少。而且只是术中一次使用,量少,病例数十分有限,不能完全说明其效果。仍需要更多的病例和基础实验进一步分析评估。本研究基于以上存在的问题,制作直肠损伤模型,客观观察壳聚糖凝胶(Ⅲ型)的效果,并进一步通过临床验证,为今后的痔瘘术后治疗提供理论依据和临床指导。研究分成三个部分: (一)、探讨壳聚糖凝胶(Ⅲ型)对乙酸诱导的大鼠直肠损伤的保护作用。 (二)、壳聚糖凝胶(Ⅲ型)对痔切除术后(Milligan-Morgan)创面的临床观察(三)、壳聚糖凝胶(Ⅲ型)对肛瘘切开术后创面的临床观察。第一章探讨壳聚糖凝胶(Ⅲ型)对乙酸诱导的大鼠直肠损伤的保护作用目的检测壳聚糖凝胶对乙酸诱导的直肠损伤的影响。方法将大鼠麻醉,以4%乙酸棉签经大鼠肛门置入直肠1min,置入深度为3cm,制备36只大鼠直肠损伤模型,随机分为模型对照组,阳性对照组和药物组,每组12只。药物组经肛门给予壳聚糖凝胶1575mg.kg-1,阳性对照组给予痔疮膏1575mg.kg-1,连续6d,给药后30min、1d、4d、6d,各组分别处死大鼠3只,解剖大鼠,肉眼观察大鼠直肠损伤情况,观察各组之间在给药各时间段的直肠病理学形态差异。结果给药组用药30min、1d、4d、6d后,大鼠直肠黏膜损伤计分较模型对照组和阳性对照组低,上皮组织坏死、间质充血、出血、水肿、腺体破坏、炎症细胞浸润等病理现象明显较模型对照组和阳性对照组轻,修复速度较模型对照组和阳性对照组快,并且没有较明显的瘢痕出现。术后1d,药物组直肠粘膜损伤计分比阳性对照组高(F=17.521,P0.05)。术后4d,药物组直肠粘膜损伤计分比模型对照组和阳性对照组都较高(F=183.111,P0.05)。术后6d,药物组直肠黏膜损伤计分比模型对照组高(F=139.65,P0.05)。结论壳聚糖凝胶可明显减轻4%乙酸造成的直肠损伤,具有一定的治疗作用。第二章壳聚糖凝胶(Ⅲ型)对痔切除术后(Milligan-Morgan)创面的影响目的:-壳聚糖凝胶(Ⅲ型)用于痔切除术(Milligan-Morgan)后创面的临床观察方法:选择年龄18岁以上,临床上诊断为混合痔并拟行Milligan-Morgan手术的患者,性别不限。排除合并糖尿病,严重心、肝、肾功能不全和凝血机制障碍的患者。2011年12月至2013年4月,共纳入122例患者,按住院号单双号分为两组,试验组63例,对照组59例,两组性别、年龄、病程等均无显著差异(P0.05),试验组术后每日用壳聚糖凝胶(Ⅲ型)均匀涂抹在创面;对照组不用壳聚糖凝胶(Ⅲ型)而用马应龙痔疮膏,其余治疗方法均一样,总疗程共7d。然后评估两组患者在术后第1、3、5、7日疼痛、出血、水肿、坠胀感方面的症状评分,并计算总分。并于患者出院后术后1年行电话回访,进行临床疗效评估。结果:组别与术后时间的交互效应具有统计学差异(F=23.485,P0.05)。实验组与对照组在术后3d、5d和7d时,组肉芽组织生长情况计分差异具有统计学差异具有统计学意义(P0.05)。组内对不同术后时间进行两两比较,结果显示实验组和对照组不同术后时间之间的差异均具有统计学意义(P0.05)。术后1年回访,试验组有效率95%(60/63),对照组为92%(54/59),两组临床疗效无显著差异(P0.05)。两组均未出现术后严重大出血、感染、肛管狭窄、排便失禁等严重并发症。结论:在临床上壳聚糖凝胶(Ⅲ型)缓解和减轻痔术后早期疼痛、出血、水肿、肛门坠胀等症状较马应龙痔疮膏好,长期效果类似。第三章壳聚糖凝胶(Ⅲ型)对肛瘘切开术后创面的临床观察目的:壳聚糖凝胶(Ⅲ型)用于肛瘘切开术后创面的影响方法:选择年龄18岁以上,临床上诊断为肛瘘并拟行肛瘘切开手术的患者,性别不限。排除合并糖尿病,严重心、肝、肾功能不全和凝血机制障碍的患者。2011年10月至2014年8月,共纳入136例患者,按住院号单双号分为两组,试验组74例,男44例(59%),女30例(41%),对照组62例,男35例(56%),女27例(44%),两组性别、年龄、病程等均无显著差异(p0.05).实验组术后常规换药,然后创口涂于壳聚糖凝胶,而对照组则常规换药。观察肉芽组织生长情况和创面愈合时间。结果:试验组肉芽组织生长情况在术后第7天、术后第10天、术后第14天均优于对照组,具有统计学意义(P0.05)。试验组创面愈合时间为(16.3±2.2)d,短于对照组的(21.6±3.3)d,差异有统计学意义(p0.05),两组均未出现术后严重大出血、感染、排便及肛门失禁等严重并发症。结论:在临床上壳聚糖凝胶(Ⅲ型)能促进肉芽组织生长,加快肛瘘切开术后创面的愈合。本文创新之处1、本实验在大鼠直肠黏膜上成功地制备了直肠损伤的模型。2、本文从基础试验做起,用肉眼联合显微镜下直接观察直肠损伤以及修复的变化目前在国内外尚未报道过。3、本文密切联系临床,在临床试验去进一步的验证,目前临床试验报道的甚少。4、两个临床试验共同去检验药物在术后创面恢复的临床效果,更具有说服力,可信度高。
【学位授予单位】:南方医科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2015
【分类号】:R657.1

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