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《南方医科大学》 2015年
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多氯联苯与高脂联合暴露诱导SD大鼠胰岛素抵抗对PI3K/Akt信号通路的影响及代谢组学研究

李致远  
【摘要】:[研究背景]糖尿病(Diabetes Mellitus,DM)是遗传因素与环境因素相互作用导致的以高血糖为特征的慢性代谢性疾病,主要病理特点是胰岛素抵抗、胰岛素分泌不足所致的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱。世界卫生组织资料显示,糖尿病己成为继心脑血管疾病、肿瘤之后的第三大疾病。胰岛素抵抗(Insulin resistance,IR)是胰岛素靶组织如肝脏、骨骼肌以及脂肪等对胰岛素敏感性降低,产生的生物效应低于正常水平的一种病理生理状态,表现为葡萄糖摄取降低和糖原合成减少,维持正常血糖能力下降。胰岛素抵抗既是2型糖尿病发生的重要原因之一也是伴随的病理生理状态。随着各国工业的快速发展,自20世纪50年代以来人类使用的化学品种类与数量快速增长,糖尿病发病率在此期间呈逐年上升趋势,因此,环境中化学物质与糖尿病、胰岛素抵抗的相互关系引起各国研究者的广泛关注。Lee等的研究显示,美国普通人群血清中持久有机污染物包括有机氯杀虫剂、多氯联苯(Polychlorinated biphenyls,PCBs)等与糖尿病的流行强烈相关。Fierens等的流行病学报告称,美国、欧洲和亚洲的2型糖尿病患者体内积累较多的持久有机污染物,包括 PCB77、PCB81、PCB126 和 PCB169 等多种 PCBs 同系物。2011 年 1月举行的“环境化学物质在糖尿病与肥胖发生中的作用”专题研讨会,系统回顾了文献中某些化学物质与肥胖、糖尿病的流行病学证据、并给出了建议的研究方向。中国目前也有少数课题组进行相关研究,目前处于研究的早期阶段。多氯联苯又称氯化联苯,是联苯苯环上的氢原子为氯所取代而形成的一类人工合成有机物,其同系物达209种。PCBs是重要的内分泌干扰物(Endocrine Disruptors,EDs)之一,由于其脂溶性、较强的内分泌干扰等特点被认为是潜在的2型糖尿病、胰岛素抵抗的化学致病因子之一。尽管流行病学研究显示2型糖尿病与体内PCBs增加密切相关,然而目前还没有充分的实验证据能够证实二者之间的因果关系。通过摄入富含脂肪的食物是人体暴露PCBs的主要途径,因此PCBs暴露与高脂摄入常常同时发生。高脂饮食导致代谢异常、胰岛素抵抗的研究已有大量报道,然而低剂量PCBs持久暴露导致代谢异常的实验研究较少,特别是PCBs与高脂饮食联合暴露导致的代谢异常尚处于探索之中。本研究试图通过低剂量、较长时间的模拟机体在环境中PCBs与高脂的联合暴露,初步探索PCBs与高脂单独暴露或联合暴露是否导致SD大鼠产生胰岛素抵抗以及可能的机制。Aroclor1254为含氯54%的PCBs同系混合物,是目前应用最广泛的PCBs商业混合物之一。依据参考文献报道的Aroclor 1254试验数据和本研究的预实验结果,采用2组雄性SD大鼠每日分别经口给予Aroclor1254 1.0mg/kg、0.2mg/kg以及另2组雄性SD大鼠每日分别经口给予Aroclor1254 1.Omg/kg、0.2mg/kg,同时给予高脂饲料,并与对照组、高脂饲料组进行比较。本研究的第一部分通过经PCBs与高脂单独或联合暴露后,测定大鼠体重、体成分、葡萄糖耐量、胰岛素耐量、血液生化及病理等指标的变化,初步评估PCBs与高脂单独或联合暴露对于SD大鼠糖、脂肪代谢的影响。研究的第二部分是探讨PCBs与高脂单独或联合暴露对代谢影响的机制研究,检测PCBs与高脂暴露后对大鼠肝脏胰岛素信号通路PI3K/Akt中IRS1,PI3K,Akt,FOXo1等多种重要蛋白分子的影响。本研究第三部分采用基于核磁共振(Nuclear Magnetic Resonance,NMR)技术的代谢组学方法测定PCBs与高脂单独或联合暴露后大鼠尿液代谢组中氨基酸、碳水化合物、无机盐等主要小分子改变,通过多元变量统计方法分析染毒SD大鼠代谢模式变化和差异代谢物,结合这些代谢物在体内主要代谢通路中的作用,初步探讨对代谢影响的机制。第一部分多氯联苯与高脂联合暴露诱导SD大鼠胰岛素抵抗[目的]通过PCBs与高脂单独或联合暴露10周,测定SD大鼠体重、体成分、糖耐量、胰岛素耐量、血液学、血液生化及病理等指标的变化,初步评估PCBs与高脂单独或联合暴露对于SD大鼠糖、脂肪代谢的影响并讨论可能的病理机制。[方法]1.本研究选用的实验动物为健康雄性SD大鼠,采用含氯为54%的PCBs同系混合物Aroclor 1254为染毒化学物质连续10周低剂量染毒。大鼠随机分为6 组,每组 5 只:对照组,高脂(HFD)组,Aroclorl254 1.0mg 组,Aroclor12540.2mg 组,Aroclor1254 1.0mg+HFD 组,Aroclor1254 0.2mg+HFD 组。高脂饲料是由70%基础饲料、20%猪油、5%胆固醇、5%蔗糖组成。2.大鼠剖杀前采用Echo MRI 700型体成分测定仪进行SD大鼠体成分测定。3.在动物剖杀前一周进行口服葡萄糖耐受实验。实验前禁食12小时,给予大鼠2g/kg葡萄糖溶液灌胃,采用罗氏血糖仪测定大鼠空腹及葡萄糖灌胃后30、60、90、120和180 min血糖值。间隔3日进行腹腔胰岛素耐受实验,给予SD大鼠1 IU/kg胰岛素腹腔注射,测定空腹及胰岛素注射后15、30、45、60、120、180 min血糖值。4.在剖杀大鼠时进行血细胞计数、白细胞分类和主要血清生化指标测定。主要脏器进行HE染色和肝组织油红O染色的病理学检查。[结果]1.Aroclor1254 1.Omg+HFD 组、Aroclor1254 0.2mg+HFD 组在实验过程中表现为体重持续增长的趋势,而Aroclor1254 1.Omg组大鼠在染毒第7至10周体重的增长缓慢,至实验结束前体重有下降的趋势。2.Aroclor1254 1.Omg+HFD 组、Aroclor1254 0.2mg+HFD 组与对照组比较脂肪含量明显增长(p0.01),更为有意义的是Aroclor1254 0.2mg+HFD组与HFD组比较脂肪明显升高(p0.05)。HFD组与对照组比较体内脂肪显著增高(p0.05)。与之相反,Aroclor1254 1.0mg组与HFD组比较体内脂肪含量显著降低(p0.01)。3.Aroclor12541.0mg+HFD 组、Aroclor1254 0.2mg +HFD 组及 Aroclor12540.2mg组大鼠白细胞计数与对照组比较明显增高(p0.05),这3组大鼠的淋巴细胞数量明显增高(p0.05),而单核细胞百分数明显下降(p0.05)。与对照组大鼠比较,Aroclor 1254 1.0mg组、Aroclor1254 1.Omg+HFD组直接胆红素升高(p0.01)。Aroclor12541.Omg+HFD 组、Aroclor1254 0.2mg+HFD 组、HFD组、Aroclor1254 0.2mg组尿素含量明显降低(p0.01)。与对照组相比,5个处理组ALT、AST均低于对照组,但无明显组间变化规律。Aroclor1254 1.Omg组总胆固醇与对照组比较明显升高(p0.05)。4.口服葡萄糖耐受实验显示,在给予葡萄糖灌胃后60 min,Aroclor12541.Omg+HFD 组(p0.01)、Aroclor1254 0.2mg+HFD 组(p0.05)血糖水平明显高于对照组。在此之后,在90、120、180min三个时间点,两个联合处理组血糖均高于对照组(p0.01)。Aroclor1254 1.Omg组、HFD组血糖水平仅在90min一个时间点高于对照组。Aroclor 12541.0mg+HFD组、Arclor1254 0.2mg+HFD组的AUC值明显高于对照组(p0.01)。更为有意义的是Aroclor12541.Omg+HFD组AUC值显著高于HFD组(P0.01)。5.胰岛素耐受实验结果显示,Aroclor12541.0mg+HFD组在给予胰岛素15分钟后血糖水平即显著高于对照组(p0.05)。在30、45、60、120、180 min 5 个时间点 Aroclor12541.0mg+HFD 组、Aroclor1254 0.2mg +HFD 组血糖水平明显高于对照组,且具有统计学显著差异。Aroclor12541.0mg组、Aroclor1254 0.2mg组、HFD组在给予胰岛素后30,45,60 min后3个时间点血糖水平高于对照组(p0.05),在120、180 min时这3个组的血糖与对照组比较没有统计学差异。5个处理组的AUC值均明显高于对照组,且具有统计学差异(p0.01)。Aroclor12541.0mg+HFD、Aroclor1254 0.2mg +HFD 这两组的 AUC 值高于其他 3个处理组。6.PCBs 与高脂单独及联合暴露后 Aroclor12541.0mg+HFD、Aroclor12540.2mg+HFD这两组SD大鼠肝细胞内出现大小不等的空泡状结构,且发生这种病变的肝组织广泛存在,肝细胞间质可见散在炎细胞浸润。肝组织油红O染色证实,这些观察到的病变为肝细胞脂肪空泡变性。Aroclor12541.0mg+HFD、Aroclor1254 0.2mg+HFD这两组大鼠的病变程度及范围显著高于Aroclor1254或高脂单独处理组,其他脏器未见显著的病理改变。[结论]1.PCBs与高脂联合暴露导致SD大鼠体内脂肪含量显著升高,Aroclor12540.2mg +HFD组大鼠体内脂肪含量高于HFD组,说明PCBs与高脂的联合暴露对于脂肪代谢影响作用高于HFD单独作用。2.PCBs与高脂联合暴露组大鼠血液中白细胞、淋巴细胞数量显著上升,提示大鼠体内的慢性炎症反应。血液生化的结果显示PCBs与高脂联合暴露导致SD大鼠肝脏功能受损。3.PCBs与高脂联合暴露导致肝脏发生肝细胞脂肪变性,病变程度与范围明显高于PCBs或高脂单独暴露组。4.PCBs与高脂联合暴露组动物发生明显胰岛抵抗现象,胰岛素抵抗程度高于PCBs或高脂单独暴露组。PCBs与高脂的联合暴露导致肝细胞的脂质代谢异常可能与胰岛素抵抗有关,肝细胞内脂肪的蓄积进一步导致肝脏脂肪变性。肝脏的胰岛素抵抗可能进一步加重肝脏的脂肪变性,导致糖、脂肪代谢失衡,最终诱发2型糖尿病。第二部分多氯联苯与高脂联合暴露对PI3K/Akt信号通路的影响[目的]肝脏在葡萄糖代谢中起重要作用,通过本研究第一部分的描述与分析,经过10周PCBs与高脂联合诱导,SD大鼠已发生明显的胰岛素抵抗现象,本章通过测定肝脏中肝细胞胰岛素信号通路PI3K/Akt中的关键蛋白变化,初步探索PCBs与高脂联合暴露导致IR在肝细胞中的分子机制。[方法]雄性SD大鼠的随机分组、染毒方法、动物解剖与组织取材同第一部分。采用Western blot方法检测大鼠肝脏PI3K/Akt信号通路中主要蛋白p-IRS-2、PI3K p11Oα、Akt、p-AktSer473 和 p-Fox01Ser256 等相对含量的变化。[结果]1.与对照组比较,Aroclor1254 1.Omg+HFD 组(P0.01)、Aroclor12540.2mg+HFD 组(P0.01)p-IRS-2 蛋白显著降低。与 HFD 组相比,Aroclorl254 l.Omg+HFD 组(P0.01)、Aroclor1254 0.2mg+HFD 组(P0.01)大鼠肝脏 p-IRS-2的蛋白水平显著降低。2.HFD 组(P0.05)、Aroclor1254 l.Omg 组(P0.05)、Aroclor1254 0.2mg组(P0.05)与对照组相比PI3K p1 l0α蛋白相对含量未见显著降低,Aroclor1254 l.Omg+HFD 组(P0.01)、Aroclor1254 0.2mg+HFD 组(P0.05)PI3Kpll0α 蛋白相对含量与对照组比较降低,并具有统计学显著性差异。3.各不同处理组之间Akt蛋白含量未发生显著变化,而p-AktSer473相对含量变化显著。与对照组相比,Aroclor1254 1.0mg+HFD 组(P0.05)、Aroclor12540.2mg+HFD组(P0.05)大鼠肝脏p-AktSer473水平显著降低,并具有统计学显著性差异。与 HFD 组相比,Aroclor1254 l.Omg+HFD 组(P0.05),Aroclorl2540.2mg+HFD组(P0.05)p-AktSer473蛋白水平显著降低,并具有统计学显著性差异。HFD 组、Aroclor1254 1.Omg 组、Aroclor1254 0.2mg 组 p-AktSer473 蛋白水平与对照组比较轻度降低,但没有统计学显著性。4.与对照组相比,HFD 组(P0.05)、Aroclor1254 1.0mg 组(P0.05)、Aroclor1254 0.2mg组(P0.05)Aroclor1254 1.Omg+HFD 组(P0.05)p-FoxO1Ser256 蛋白水平降低,Aroclor1254 0.2mg+HFD 组(P0.01)大鼠肝脏p-FoxO1Ser256蛋白水平显著降低,并具有统计学显著性差异。与HFD组相比,Aroclor1254 1.0mg+HFD 组(P0.01)、Aroclor1254 0.2mg+HFD 组(P0.05)p-FoxO1Ser256蛋白水平显著降低,并具有统计学显著性差异。[结论]1.PCBs 与高脂单独暴露组:HFD 组、Aroclor1254 1.0mg 组、Aroclor12540.2mg组导致SD大鼠肝脏PI3K/Akt胰岛素信号通路中主要分子p-IRS-2,PI3K p110α、P-AktSer473,pFoxO1Ser256 蛋白相对含量降低,而 Aroclor1254 1.Omg+HFD组、Aroclor1254 0.2mg+HFD组这些PI3K/Akt通路蛋白降低更加显著,这种作用可能并没有特异性,主要变现为蛋白磷酸化水平的降低。PCBs与高脂联合作用对肝脏PI3K/Akt通路蛋白的影响显著高于PCBs或高脂单独作用,这导致肝组织代谢异常进一步加重。2.上述结论与本研究第一部分所得主要结论即PCBs与高脂联合暴露加重了单独暴露导致严重的胰岛素抵抗、肝脏脂肪变性等相一致。从PI3K/Akt通路上初步解释了产生这些病理改变的分子机制。第三部分多氯联苯与高脂联合暴露SD大鼠代谢组学的研究[目的]采用基于核磁共振(Nuclear Magnetic Resonance,NMR)技术的代谢组学方法测定PCBs与高脂单独或联合暴露后大鼠尿液中代谢组变化,通过多元变量统计方法分析染毒SD大鼠代谢模式变化和差异代谢物,结合这些代谢产物在体内主要代谢通路中的作用,初步探讨对代谢影响的机制。结合动物的体成分、血液生化、病理、OGTT、IPITT和肝组织PI3K/Akt信号通路变化等指标综合判断体内的病理生理变化状况。[方法]1.雄性SD大鼠的随机分组、染毒方法同第一部分。剖杀动物前采集大鼠24小时尿液一次,样本置于-80℃冰箱保存。2.尿液样本经前处理后转移至核磁共振管中,用Variant UNITY INOVA600型超导傅立叶变换NMR仪进行测定。数据采集后将FID信号经傅立叶变换转换为NMR图谱。以TSP为化学位移参考峰位置,并定为0。3.所得谱图按每段0.04 ppm的宽度进行分段积分。采用SIMCA-P+软件进行主成分分析(PrincipalComponent Analysis,PCA)分析。分析结果以得分图(scores plot)和载荷图(loadings plot)的形式表示。[结果]1.对6组SD大鼠尿液1HNMR谱峰积分值进行了多元变量统计分析,PCA得分图显示对照组、HFD 组、Aroclor1254 1.0mg 组、Aroclor1254 0.2mg 组、Aroclorl1254 0.2mg+HFD组有部分交叉和重叠现象,说明以上5组动物经过相应处理后尿液中代谢物特征差异较小。而Aroclor1254 1.Omg+HFD组距离其他5组较远,重叠部分较少,说明Aroclor1254 1.0mg+HFD组大鼠尿液的代谢特征与其他5组差别较大。5个处理组与对照组分别比较的PCA得分图显示,5个处理组尿液的代谢特征发生了变化。2.Aroclor1254 1.0mg+HFD 组 Aroclor1254 0.2mg+HFD 组与对照组比较含量上升的代谢物有:乳酸、葡萄糖、琥珀酸、2-羟异戊酸、马尿酸,尿液中含量降低的代谢物有:柠檬酸、牛磺酸、α-酮戊二酸、肌酐。[结论]1.经PCBs与高脂饮食单独或联合作用10周,SD大鼠的代谢发生了改变,Aroclor1254 1.Omg+HFD组代谢特征改变更为显著,表现为尿液中三羧酸循环的中间产物含量琥珀酸、柠檬酸等的异常变化、或与能量相关的代谢物蓄积导致的升高。2.结合这些差异代谢物在细胞中的作用,这些变化可能是线粒体功能受损、能量代谢障碍的结果。三羧酸循环是机体将糖或其他物质氧化而获得能量的最有效方式,是糖、蛋白质和脂肪彻底氧化分解的共同途径。因此,PCBs与高脂联合暴露所致的三羧酸循环异常、能量相关的代谢物蓄积可能会进一步导致糖类、脂肪等营养物质代谢紊乱,从而诱发2型糖尿病、代谢综合征、胰岛素抵抗等代谢性疾病,含量发生显著变化的代谢物可能成为PCBs与高脂暴露的候选毒性标志物。
【学位授予单位】:南方医科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2015
【分类号】:R587.1

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