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Suramin作为预防艾滋病多效杀微生物剂的研究

李锦清  
【摘要】:研究背景:艾滋病(Acquired immunodeficiency sydrom,AIDS)是由人类免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus type 1,HIV-1)引起的一种免疫能力丧失的传染性疾病,严重威胁着人类的生命和健康。全球范围内,新感染病例数居高不下,其中80%新感染病例来自性传播,性传播已成为HIV-1最主要的传播途径。杀微生物剂是种有效预防HIV-1性传播的重要手段。但迄今为止,仍未开发出有效的杀微生物剂。精液来源的病毒增强因子(SEVI)能削弱杀微生物剂的抗病毒活性同时显著促进病毒的感染。SEVI是前列腺酸性磷酸酶(PAP)裂解的多肽片段PAP248-286自我组装形成的淀粉样纤维。SEVI的阳离子特性能消除病毒和细胞的静电排斥,增大病毒和靶细胞接触几率,从而增强HIV-1感染。因此,SEVI是杀微生物剂的一个重要靶点。我们前期研究表明,HIV-1进入抑制剂ADS-J1既能拮抗SEVI,与抗病毒药物合用具有协同抗病毒效果。但由于ADS-J1具有潜在的致癌性,限制了它的临床应用。我们在ADS-J1类似物中筛选到一个本身具有抗HIV-1活性的化合物Suramin,它是临床治疗锥虫病的经典老药,具有强大的药理活性:抑制蛋白酶和阻断生长因子等。前期研究表明,Suramin能抑制多肽PAP248-286形成SEVI,本文将深入研究Suramin抑制及拮抗SEVI的作用及机制;由于Suramin本身具有抗HIV-1活性,我们也将探讨其与抗病毒药物合用协同抗病毒效果,期望将Suramin开发为杀微生物剂或其辅助用药,更好地预防HIV-1性传播。研究目的从具备拮抗HIV-1性传播过程作用多靶点能力的角度阐述Suramin用于预防HIV-1性传播的新的可能及机制,从老药新用的角度寻求扩大Suramin临床适应症,为预防HIV-1性传播的杀微生物剂研发提供新的研究思路。研究方法1.刚果红染色、透射电镜、激光共聚焦显微镜、圆二色谱、Western blot和病毒感染实验方法检测Suramin对SEVI形成及纤维本身的影响。2.病毒感染实验检测Suramin合用抗逆转录病毒药物(ARVs)的抗病毒效果。3.XTT法检测Suramin对生殖道和淋巴细胞的毒性作用。通过家兔阴道粘膜刺激性实验,Suramin凝胶剂进行安全性初步评价,其中包括组织病理学检查、ELISA法检测阴道灌洗液细胞因子表达水平和PCNA免疫组化评价家兔阴道组织的炎症。4.多肽PAP248-286与Suramin进行分子动力学(MD)模拟,从分子动力学角度证明Suramin抑制SEVI形成机制。研究结果1.Suramin能浓度依赖性抑制多肽PAP248-286纤维化;Suramin能结合SEVI,阻断它和HIV-1的结合,降低SEVI促进HIV-1的感染能力。2.Suramin在精液中联合ARVs可以抑制CCR5受体和CXCR4受体嗜性HIV-1,50%抑制率时的联合指数CI值范围为0.233-0.739。3.Suramin在体外对生殖道细胞和淋巴细胞基本没有毒性作用,它对各细胞系的CC50均大于1000 μM。组织病理学检查结果显示Suramin凝胶组的阴道粘膜上皮细胞均较完整,固有层组织仅轻度水肿;Suramin凝胶不会促进炎症因子的释放;Suramin凝胶组的阴道上皮细胞和基质细胞PCNA阳性表达率与生理盐水组无显著性差异。4.MD模拟表明分子结构非常相似的3个化合物与PAP248-286结合模式不同,分子结构趋向于立体的Suramin能把PAP248-286完全包裹住,另外其改变PAP248-286单体结构的程度最大:Suramin几乎与PAP248-286 上所有的氨基酸有氢键或疏水作用:氢键有19个,疏水作用数为45。研究结论1.Suramin能紧密结合多肽PAP248-286,抑制其自我聚合形成淀粉样纤维SEVI。2.Suramin阻断SEVI和HIV-1结合,拮抗其增强病毒感染能力。3.Suramin在精液中分别联合不同作用机制的ARVs均具有协同抗病毒作用,且对生殖道细胞和淋巴细胞基本无毒性作用,对家兔阴道无明显致炎作用,有较高的安全性。


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