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《南方医科大学》 2019年
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新型石墨烯纳米载体靶向递送SNX-2112治疗肺癌的实验研究

程小珍  
【摘要】:研究背景:肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,危害大、预后差,5年生存率不足20%。既往研究表明,恶性肿瘤患者热休克蛋白90(Heat Shock Protein 90,Hsp90)水平升高,高水平的Hsp90可抑制肿瘤细胞凋亡、诱导肿瘤血管的生成、促进肿瘤侵袭和转移等,高水平Hsp90与患者预后不良有关,下调Hsp90可以抑制肿瘤生长。肺癌患者外周血、组织中Hsp90水平明显升高,下调Hsp90是否能抑制肺癌生长,目前研究较少。SNX-2112是Hsp90抑制剂,它通过与Hsp90上N端ATP位点竞争性结合,引起受体蛋白降解,可诱导多种肿瘤细胞凋亡,是一个有前景的抗肿瘤药物。目前SNX-2112在肺癌中研究较少、抗肿瘤作用机制尚不明确,且水溶性差限制了其广泛应用,为了更好地进行SNX-2112对肺癌的治疗作用及分子机制研究,我们引入新型纳米载体氧化石墨烯-壳聚糖-透明质酸(GO-CHI-HA)负载SNX-2112以增强其水溶性,从而实现对肺癌细胞的特异性识别并提高SNX-2112的抗肿瘤疗效。实验方法及实验结果:1、SNX-2112对肺癌细胞增殖、凋亡、侵袭、迁移的影响:CCK-8法和流式细胞仪结果显示,随着浓度增加及作用时间延长,SNX-2112对肺癌细胞抑制、杀伤作用增强;划痕实验、Transwell实验显示,随着SNX-2112浓度增加,肺癌细胞侵袭、迁移能力下降。2、SNX-2112抗肿瘤作用的分子机制研究:Western blot实验显示,SNX-2112处理后,肺癌细胞E-cadherin、GSK3β、p-β-catenin水平升高,N-cadherin、Vimentin、β-catenin、p-GSK3β水平下降,SNX-2112可能通过抑制上皮间质转化(EMT)及Wnt/β-catenin通路发挥作用。3、SNX-2112在体内抑制肺癌细胞增殖、诱导凋亡:裸鼠成瘤实验表明,与对照组相比,SNX-2112组肿瘤体积缩小明显,肿瘤组织坏死、凋亡明显增加,增殖指数Ki-67下降。4、纳米复合载体的合成和表征:成功制备纳米复合载体GO-CHI-HA。通过表征确定纳米载体是纳米级的,载药量高,在癌组织环境下(pH5.5)释放SNX-2112性能好,且具有一定的靶向性。5、纳米复合载体及负载SNX-2112后体内、外安全性研究:纳米载体对HBE毒性更低。血液相容性研究表明小于0.2mg/mL的GO-CHI-HA无明显溶血,低于0.05mg/mL更适合静脉内注射。体内毒性研究表明,GO-CHI-HA及GO-CHI-HA/SNX-2112产生的急性炎症反应在大鼠可耐受范围内。6、纳米复合载体增强SNX-2112抗肿瘤作用:CCK-8法和流式细胞仪结果表明,与SNX-2112相比,GO-CHI-HA/SNX-2112能更有效抑制和杀伤肺癌细胞,证实了GO-CHI-HA能增强SNX-2112的抗肿瘤作用。结论:SNX-2112在体内外可能通过抑制Wnt/β-catenin通路抑制肺癌细胞增殖、侵袭和迁移,GO-CHI-HA能增强SNX-2112的抗肿瘤作用,而对正常细胞和组织器官副作用较小,具有良好的应用前景。
【学位授予单位】:南方医科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2019
【分类号】:R734.2

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