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石斛碱抑制破骨细胞生成和缓解炎症性骨破坏的研究

邓文德  
【摘要】:背景及目的:骨破坏是炎症性疾病如类风湿性关节炎、Paget's骨病和牙周病等的主要并发症,主要表现为过量的骨质丢失,随着疾病进展可导致骨痛和骨畸形等一系列骨骼相关事件。破骨细胞作为体内唯一具备骨吸收功能的细胞,正常情况下与成骨细胞介导的骨形成互相牵制,处于动态平衡,维持骨的更新和重塑。破骨细胞一旦过度活跃,将会导致一系列骨破坏相关疾病,给社会造成极大经济负担。近年来通过靶向破骨细胞进行药物的研究和开发来治疗骨破坏相关疾病是一种有效可行的策略,目前临床上的代表性药物主要有双磷酸盐和denosumab单抗,但它们都可能造成颌骨坏死,同时需要静脉或皮下注射给药,价格亦更为昂贵。从副作用较小的中国传统药物入手是开发新药的重要方向之一,有希望研究出安全且有效且给药方便的靶向药物来减轻患者疾病负担,提高生活质量。据报道中药材石斛能够滋阴补肾,可用于治疗类风湿性关节炎。金钗石斛的新鲜或者干燥茎是石斛的主要原材料之一,其活性成分石斛碱具有镇痛作用,但石斛碱对破骨细胞和骨破坏的影响未见报道。因此本文主要探讨石斛碱在体外对RANKL诱导的破骨细胞生成和功能的影响及其相关分子机制,在体内对LPS诱导的炎症性骨破坏是否具有保护作用,从而探讨药物新的作用和机制,为寻找新的骨破坏治疗方案提供基础。实验方法:1.RANKL体外刺激BMMs和RAW264.7细胞,建立破骨细胞分化模型。MTT法检测石斛碱对BMMs和RAW264.7细胞活性的影响;TRAP染色和骨吸收实验检测石斛碱对破骨细胞生成与骨吸收功能的影响。2.分子机制研究方面,通过荧光倒置显微镜和流式细胞仪观察石斛碱对细胞内活性氧产生的影响;通过荧光素酶报告基因检测石斛碱对NF-κB和NFATcl转录因子的转录活性的影响;通过western blot检测石斛碱对破骨细胞形成上下游通路 NF-κB、MAPKs(p38,JNK,ERK1/2)、c-Fos、NFATcl、MMP9 相关蛋白的影响以及qRT-PCR检测c-Fos、NFATcl和破骨细胞相关基因TRAP、c-src、DC-STAMP、cathepsin K、MMP9 表达的影响。3.体内构建内毒素(LPS)诱导小鼠炎症性骨破坏模型。通过Micro-CT和组织TRAP染色检测石斛碱对模型小鼠骨参数和破骨细胞数量的影响。实验结果:1.在体外,石斛碱显著抑制RANKL诱导的破骨细胞生成和骨吸收功能。2.石斛碱可能是通过清除活性氧的产生,抑制p38 MAPK-c-Fos和NFATcl-MMP9信号,而不是NF-κB表达和JNK、ERK的磷酸化来抑制RANKL诱导的破骨细胞生成和骨吸收功能。3.在体内,石斛碱通过抑制骨量减少、骨小梁破坏、骨密度下降和破骨细胞数量从而缓解LPS诱导的小鼠炎症性骨破坏。实验结论:1.阐明了石斛碱新的抑制破骨细胞生成和骨吸收功能的药理作用。2.石斛碱可以作为潜在的破骨细胞分化抑制剂用于治疗骨破坏相关疾病。


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