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基于深度测序及组学研究分析慢性髓系白血病对酪氨酸激酶抑制剂耐药机制研究

吴婉儿  
【摘要】:背景和目的酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)的广泛应用显著地改善了慢性髓系白血病(chronic myeloid leukemia,CML)患者的缓解率及长期生存。但仍有小部分患者由于药物不耐受和(或)耐药而出现病情进展和难治复发,这也是目前CML临床治疗中的难点和研究热点。而目前患者对TKI产生耐药的机制主要分为BCR-ABL1依赖性和非BCR-ABL1依赖性两种。BCR-ABL1依赖性主要是由于激酶区突变和BCR-ABL1基因扩增,而非BCR-ABL1依赖性的耐药机制就比较复杂。新进研究发现CML耐药患者白血病细胞中存在能量代谢紊乱,糖酵解亢进,且伊马替尼(Imatinib,IM)治疗可一定程度使敏感细胞内能量代谢正常化,而在耐IM的CML细胞中始终维持着高糖酵解代谢状态。探讨CML白血病细胞对IM产生非BCR-ABL1依赖性耐药机制的能量代谢特点以及能量代谢在耐药机制中的作用。以及对TKI耐药和(或)不耐受的CML患者肿瘤相关基因突变进行检测分析。研究方法使用深度测序及液相色谱联用质谱技术(LC-M S)对比不携带BCR-A B L1激酶区突变的对IM耐药CML细胞株K562-R与伊马替尼敏感CML细胞株K562-S间的进行多组学联合分析,剖析细胞内的能量代谢状态,找出关键的调节靶点基因,进行细胞学实验验证,并研究其导致IM耐药的机制。以及基于二代测序技术对TKI耐药和(或)不耐受的CML患者肿瘤相关基因突变进行研究。研究结果首先,发现在K562-R中糖酵解/糖异生途径异常亢进,且其中的6-磷酸果糖激酶-2(PFK-2)与丙酮酸激酶(PK)其中的一种同工酶PKM表达上调,使用C RISPR/Cas9技术建立稳定低表达PKM2的细胞株,发现耐药细胞K562-R在低表达PKM2蛋白后对IM的敏感性得到恢复,证实PKM2的高表达与IM耐药息息相关。此外,在K562-R中谷胱甘肽分解代谢旺盛,且细胞内还原当量NADPH的来源比例发生改变,胞内磷酸戊糖途径代谢减弱,更多的NADPH来源于异柠檬酸转化成α-酮戊二酸过程。在对TKI耐药和(或)不耐受的CML患者基因研究中发现,在耐药患者体内ABL1 KD突变起了主导影响,而CUX1、KIT与GATA2突变则在TKIs不耐受中起着重要作用,其中转录因子基因在TKIs不耐受患者的体内突变数量明显多于TKIs耐药组,提示了转录子基因在TKIs不耐受性中扮演着重要角色。ASXL1与TET2突变与CML患者疾病进展有密切联系,虽然它们均是ARCH突变,但所导致的患者预后不佳的效应是不容忽视的。结论在对IM耐药的细胞中能量代谢紊乱更严重且不能被IM纠正和改善,而PKM2在IM耐药性的产生中起了重要作用。基因组风险评估可改进临床诊断风险分层,在TKIs治疗时代能够更准确地早期识别对TKIs耐药或不耐受的病人。


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