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《成都医学院》 2020年
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CXCR7在子宫内膜异位症中的表达及意义

胡秋霞  
【摘要】:研究背景与目的:子宫内膜异位症(endometriosis,EMT)是妇科常见的疾病,是指包括腺体及间质在内的子宫内膜组织出现在子宫体以外部位的一种疾病。持续加重的盆腔黏连、痛经、性交痛、慢性盆腔痛及不孕是其主要的临床表现,它影响着全球几乎10%的生育期女性~([1])。虽然EMT为良性疾病,但是在临床行为学上有类似恶性肿瘤种植、侵袭、转移的生物学特点,且EMT晚期可能会导致卵巢癌等妇科恶性肿瘤以及不孕症~([2]),而目前EMT的发病机制尚不明确。正因如此,临床上对EMT的诊断尚无较高灵敏度及特异性的生物标志物,目前该疾病的主要诊断方式是腹腔镜检查及病理检查,这两种方法创伤大,花费贵,因此寻找EMT高灵敏度和特异性的可靠生物标志物迫在眉睫。除此之外,由于EMT有类肿瘤的生物特性,易侵袭及复发,所以对于EMT的预后评判也至关重要。近来发现EMT病变的植入通常与血管生成有关,血管形成是其主要标志~([3])。趋化因子受体7(chemokine receptor type 7,CXCR7)是基质细胞衍生因子-1(stromal cell derived factor-1,SDF-1)(又名CXCL12)新发现的受体,属于G蛋白偶联七次跨膜蛋白,作为新发现的受体,CXCR7与CXCL12结合的亲和力比趋化因子受体4(chemokine receptor type 4,CXCR4)高10至20倍~([4])。大量研究报道,CXCR7与血管生成密切相关~([5-6])。然而,目前CXCR7在EMT中的作用知之甚少,本研究目的是通过检测CXCR7在EMT中的表达情况及与临床资料的相关性,探索CXCR7对EMT的诊断、预后评估的作用。材料与方法:(1)成都医学院第一附属医院病理科存档妇科2015年1月至2016年6月期间经EMT半根治术切除的EMT组织石蜡标本73例及同期因子宫、输卵管良性疾病(子宫纵膈、输卵管梗阻等)行手术治疗的正常子宫内膜组织石蜡标本70例,石蜡标本行免疫组化(Immunohistochemistry,IHC)。所有患者的随访采用查阅患者复查资料结合电话方式进行,随访截止时间2019年12月31日。(2)收集2018年10月至2019年7月在成都医院第一附属医院52例经EMT半根治术切除的EMT组织作为实验组及41例因子宫、输卵管良性疾病(子宫纵膈、输卵管梗阻等)行手术治疗的正常子宫内膜作为正常组;并同时采集两组患者静脉血5ml作为实验血清标本。组织标本均行定量即时聚合酶链锁反应(Quantitative real time polymerase chain reaction,qRT-PCR)及蛋白质印迹法(Western blot,WB)处理;血清行酶联免疫吸附测定(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)。所有患者均知情参与本次研究,且本次研究经成都医学院第一附属医院伦理委员会批准(2019CYFYHEC-BA-29)。结果:1.一般临床指标及实验室指标分析:EMT患者初潮年龄、体重指数(BMI)均低于正常组,CA125、CA199均高于正常组,差异均有统计学意义(P0.05),进一步比较EMT中不同美国生育协会修正分期(American Fertility Society Revises Staging,r-AFS)患者临床指标,Ⅲ-Ⅳ期EMT患者CA125、CA199高于Ⅰ-Ⅱ期,差异均有统计学意义(P0.05)。2.EMT患者新鲜组织标本CXCR7 mRNA表达和蛋白表达明显高于正常组,其中Ⅲ-Ⅳ期高于Ⅰ-Ⅱ期,差异均有统计学意义(P0.05);在EMT患者石蜡标本中,CXCR7表达明显高于正常组(χ~2=12.94,P0.001),且随r-AFS分期增加,CXCR7在EMT的表达也增加,并发现CXCR7在EMT血管内皮细胞(Vascular endothelial cells,ECs)的表达明显高于正常子宫内膜ECs。3.实验组血清CXCR7浓度显著高于正常组浓度,重度EMT血清CXCR7浓度明显高于轻度EMT血清中浓度,差异均有统计学意义(P0.001)。CXCR7预测EMT的ROC曲线中:曲线下面积(Area Under Curve,AUB)=0.734;95%置信区间(Confidence interval,CI)(0.629-0.839),(P0.001),临界最佳值为520.668pg/ml,敏感度86.5%;特异度61.0%。对于预测重度EMT的ROC曲线中:AUB=0.838;95%CI(0.727-0.950),(P0.001),临界最佳值为593.250pg/ml,敏感度80.6%;特异度81.0%。4.Kaplan-Meier无瘤生存曲线提示CXCR7在EMT组织中高表达与患者预后不良有关(P0.05)。基于卡方分析发现CXCR7的表达与异位囊肿大小、囊肿双侧及r-AFS分期相关(P0.05)。基于COX风险回归分析提示CXCR7为影响EMT患者预后的独立危险因素(P0.05)。结论:CXCR7在EMT组织及血清中的表达显著高于正常子宫内膜,并与EMT r-AFS分期呈正相关,推测CXCR7在EMT疾病的发生发展中起一定的作用。并发现EMT组织中CXCR7表达水平与EMT预后呈负相关,CXCR7为EMT预后的独立危险因素。且EMT血清中CXCR7的浓度对EMT诊断及重度EMT诊断有一定的意义,提示CXCR7有可能成为EMT诊断、分期及预后评估的新辅助因子。
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