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《成都医学院》 2020年 硕士论文
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CRISP3作为宫颈癌诊断标志的研究

刘婷  
【摘要】:研究背景:据国际癌症研究机构(IARC)统计,宫颈癌的发病率和死亡率是全球占第四位的恶行肿瘤~([1,2])。研究发现,在首次诊断为宫颈癌的患者中,70%的人已经处于癌症晚期,在这些晚期患者中有15%-61%的人已经出现淋巴结或远处转移复发的情况,宫颈癌晚期患者五年生存率为9%-64%,而早期患者的生存率可达66%-95%,因此,早期诊断能显著提高患者生存率~([3])。宫颈癌的传统筛查方法有液基细胞检查、HPV-DNA检测、阴道镜下取活检,上述方法具有敏感性低、特异性差以及会造成患者生理上的伤害等问题,亟需一种无创、简便、快速的诊断方法来早期诊断宫颈癌~([4-6])。现今,分子标志物用于肿瘤诊断是全球的热门研究课题,在宫颈癌诊断方面分子标志物的研究也越来越多。在肿瘤的初期往往发生着基因的改变,挖掘与宫颈癌相关的基因改变有助于早期宫颈癌的诊断。研究已发现宫颈癌相关分子标志物有p53、p16、端粒酶转化生长因子-B(TGF-B)、癌基因GRO、单核细胞趋化蛋白(MCP-1)、DNA甲基化Nm23等~([7-11]),这些基因的改变与宫颈癌的发生、发展和预后有一定关系,但其特异性和相关性还有待研究。挖掘一个可直接通过宫颈分泌物测定的早期诊断标志物,将对宫颈癌的诊断有极大帮助。研究目的:通过公共基因表达数据库GEO下载宫颈癌基因芯片相关数据集,使用生物信息学技术筛选差异表达基因,随后验证该基因在宫颈分泌物、血清和组织的表达水平,以及该基因与宫颈癌患者临床特征之间的关系。研究方法:1.宫颈癌差异性基因的筛选及Meta分析应用基因表达谱数据库GEO,对六个数据集中的基因数据进行分析,结合分子生物学技术和生物信息学方法筛选差异表达基因,根据不同的差异表达倍数筛选出共有的差异基因,验证共有的差异基因,利用Meta分析方法对差异基因在六个数据集中进行统计分析,并用ROC曲线分析发现最合适的差异基因。将筛选出的基因带入四个数据集中做统计分析。2.CRISP3在宫颈癌临床样本中的表达分析通过HE染色确定含有癌细胞的宫颈分泌物,再用RT-PCR方法对分泌物中CRISP3的mRNA水平进行检测;用酶联免疫法检测宫颈癌血清和正常血清中CRISP3的表达量;用免疫组化法验证宫颈癌组织芯片中CRISP3的表达,分别统计宫颈癌和正常组织中的表达情况,统计学分析其和临床特征的关系。研究结果:1.宫颈癌的差异性基因筛选及Meta分析(1)搜集GSE9750、GSE7803、GSE39001、GSE63514、GSE6791和GSE29570数据集信息,包含190例宫颈癌组织和90例正常组织标本数据。将差异表达倍数设为1筛选得到106个基因;将差异表达倍数设为2筛选得到17个基因差异,并分别做出四个数据集中17个基因的聚类热图;将差异表达倍数设为3筛选得到基因4个CRNN、MAL、CRISP3、SPINK5,且四个基因表达均下调,经GSE6791和GSE29570数据集验证发现四个基因在宫颈癌和正常组织中表达有显著差异。(2)Meta分析显示CRNN灵敏度86%,特异性89%,约登指数0.75,ROC曲线下面AUC为0.9254;MAL灵敏度82%,特异性89%,约登指数0.71,ROC曲线下面AUC为0.9321;CRISP3灵敏度89%,特异性90%,约登指数0.79,ROC曲线下面AUC为0.9596;SPINK5灵敏度65%,特异性91%,约登指数0.56,ROC曲线下面AUC为0.897。(3)CRISP3在数据集GSE9750、GSE7803、GSE39001、GSE63514中宫颈癌组织表达明显低于正常组织,差异具有统计学意义(P0.05)。2.CRISP3在宫颈癌临床样本中的表达分析(1)CRISP3的mRNA在分泌物中低表达,与健康对照组差异显著,有统计学意义(P0.001)。(2)血清中CRISP3含量在癌症组和健康对照组中无差异,两者比较没有统计学意义(P0.05)。(3)组织芯片中癌症组CRISP3阳性表达率63.6%,健康对照组阳性表达率100%,差异显著,具有统计学意义(P0.05)。分析临床病理特征发现CRISP3与宫颈癌患者年龄、组织学TNM分级、肿瘤分级无关(P0.05),但与临床分期有关(P0.05)。研究结论:1.数据分析显示CRISP3在宫颈癌的差异基因中诊断性能最好,CRISP3在宫颈癌中低表达。2.宫颈癌患者分泌物和组织中CRISP3均呈现低表达,组织中CRISP3的表达与患者临床分期呈负相关。3.CRISP3可以作为宫颈癌早期诊断的标志物。


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