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《中国科学院研究生院(上海应用物理研究所)》 2016年
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脯氨酸endo/exo构象异构体对PPII结构的影响

郭萍  
【摘要】:蛋白质的结构与折叠方式能直接影响其功能的实现,决定其结构与折叠方式的因素是分子体系内部以及分子与环境之间的相互作用力。Polyproline type II(PPII)是一种特殊的蛋白质二级结构,自上世纪50年代被发现以来,人们逐渐发现它在信号转导、自组装、免疫应答等方面均有着举足轻重的作用,但由于这种结构往往是一段很短的位于无规卷曲区域的序列,迄今为止,PPII结构的稳定性机制还未被完全揭露。近年来,随着实验技术的发展,高分辨率的晶体解析越来越容易,其中不乏针对PPII结构的解析。晶体结构对于研究人员们而言是重要的基础材料,基于这些结构参数,我们可以继而开展一系列实验与理论的相关研究。PPII结构中,脯氨酸往往高频出现,而脯氨酸的特别之处在于,当它参与肽键的形成时,氮原子的成键被碳饱和,不像其它氨基酸那样能够提供氮—氢原子参与氢键的形成,因此,PPII结构的稳定性来源显得扑朔迷离。近些年,研究人员通过大量的统计与理论计算分析发现,蛋白质中有一种比氢键弱,但普遍而广泛存在的因电子离域化形成的弱相互作用,这种名为n-π*的作用形式发生在有一定折叠基础的氨基酸序列中相邻的羰基上。由于PPII结构的折叠程度低于α-螺旋以及β-折叠,PPII螺旋因为富含脯氨酸因而氢键网络不发达,这使得我们联想到,PPII结构的稳定性与n-π*作用的关联。通过DFT理论的计算发现,脯氨酸侧链即其吡咯环本身具有endo/exo构象异构体,这种异构化能影响PPII结构中肽链骨架上的n-π*作用强度,而n-π*作用强度与PPII螺旋的张弛度相关联。虽然exo型脯氨酸能够形成n-π*作用更强,螺旋程度更高的PPII结构,然而这类肽链体系的能量却随着链增长而高于endo型链。为了解释这一现象,本研究中引入新发展起来的非键作用分析以及对分子偶极的分析,结果发现PPII构型的多聚脯氨酸中,除了肽链骨架受脯氨酸endo/exo构象异构的影响,其侧链方向也有不同的表现。通过分析表明这种侧链间的作用有可能是一种弱的偶极-偶极作用。在n-π*以及偶极-偶极作用的竞争下,脯氨酸能够调整序列的折叠程度从而增加了PPII结构的灵活性。除了DFT方法的理论计算外,本研究中还引入了对晶体数据库的大量分析,然而受分辨率与样本数目的限制,其结果未必比第一性原理计算的数据准确,但也一定程度上佐证了理论计算的结论。本研究首次指出脯氨酸endo/exo构象异构体对PPII结构灵活性的影响,对于理解PPII结构有着重要意义,并有助于蛋白质工程的研究。
【关键词】:PPII螺旋 n-π~*作用 偶极-偶极作用 非键作用分析 脯氨酸 NBO分析 PDB分析
【学位授予单位】:中国科学院研究生院(上海应用物理研究所)
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2016
【分类号】:Q51
【目录】:
  • 摘要5-7
  • ABSTRACT7-11
  • 第一章 绪论11-18
  • 1.1 蛋白质二级结构与弱相互作用种类11
  • 1.2 蛋白质结构的研究方法11-13
  • 1.3 PPII是一种特殊的二级结构13-17
  • 1.4 本论文的研究内容17-18
  • 第二章 溶剂环境对PPII结构的影响18-25
  • 2.1 初始结构的来源18-19
  • 2.2 计算方法19-20
  • 2.3 不同介电常数的溶剂下PPII结构的变化20-21
  • 2.4 脯氨酸endo/exo异构体对PPII结构的影响21-22
  • 2.5 讨论22-25
  • 第三章n-π~*作用25-34
  • 3.1 n-π~*作用及其在蛋白质中的表现25-26
  • 3.2 n-π~*作用的研究方法26-28
  • 3.2.1 自然键轨道分析(NBO analysis)26-27
  • 3.2.2 羰基椎体化(Carbonyl pyramidalization)与Bürgi-Dunitz angle27-28
  • 3.3 PPII 中脯氨酸 endo/exo 异构体对 n-π~*作用的影响28-30
  • 3.4 脯氨酸endo/exo异构体对PPII结构稳定性的影响30-31
  • 3.5 讨论31-34
  • 第四章 非键作用的可视化呈现34-43
  • 4.1 NCIPLOT的原理34-37
  • 4.2 利用NCIPLOT呈现PPII结构中的弱相互作用37-38
  • 4.3 脯氨酸endo/exo异构体表现出的分子偶极矩的区别38-40
  • 4.4 讨论40-43
  • 第五章 PDB统计分析43-48
  • 5.1 方法与材料43-44
  • 5.2 脯氨酸endo/exo异构体在大量源自PDB结构数据的PPII结构中的表现44-47
  • 5.3 讨论47-48
  • 第六章 总结与展望48-49
  • 6.1 总结48
  • 6.2 展望48-49
  • 参考文献49-51
  • 硕士期间发表的文章51-52
  • 致谢52

【参考文献】
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