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《中国科学院大学(中国科学院近代物理研究所)》 2018年
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初级纤毛在微重力诱导骨流失过程中的作用与机制研究

石文贵  
【摘要】:随着我国载人航天事业的快速发展,宇航员驻留空间的频率越来越高、时间越来越长。空间微重力诱导的骨流失能引起宇航员腰椎、盆骨、股骨等部位产生骨质疏松,是制约人类航天事业向长时间深空发展的主要因素之一。然而,目前依旧缺乏能有效防治微重力导致骨流失的方法,究其根本原因,则是微重力引起骨流失的机制尚不明确。因此,研究微重力引起骨流失的机制对于人类航天事业的发展具有重要意义。初级纤毛是一种存在于大多哺乳动物细胞表面的“天线”样细胞器,其表面及内部定位着大量的受体,离子通道和信号分子,可将细胞外的刺激转变为细胞内信号转导途径,已被证明是细胞力学及化学刺激的感受器。鉴于上述研究,本论文旨在探究初级纤毛在微重力诱导骨流失中的重要作用。本论文以体外培养的大鼠颅骨成骨细胞为研究对象,利用三维回旋仪(RPM)来模拟微重力并处理成骨细胞,检测了模拟微重力对成骨细胞初级纤毛、细胞骨架、cAMP/PKA/CREB信号通路的影响,探究了三者之间的关系及其在模拟微重力抑制骨形成过程中的作用,主要结果与结论如下:1.地面模拟微重力能够显著抑制成骨细胞的成骨性分化及矿化成熟,与此同时,成骨细胞表面的初级纤毛逐渐萎缩变短并最终消失,模拟微重力能够抑制初级纤毛的发生。利用化学药物及RNA干扰法延长初级纤毛后发现,细胞松弛素D(Cyto D)能有效抵御微重力引起初级纤毛消失的现象,在模拟微重力环境中利用Cyto D维持初级纤毛后,模拟微重力抑制成骨细胞分化的能力显著减弱。利用RNA干扰法提前去除初级纤毛,使Cyto D不能在微重力环境中维持初级纤毛存在,则其抵御微重力抑制骨形成的能力也消失。因此,模拟微重力抑制成骨细胞分化成熟过程中伴随着初级纤毛的消失,是微重力抑制骨形成的重要原因之一。2.模拟微重力在抑制初级纤毛发生的同时,细胞骨架产生了显著改变,初级纤毛和细胞骨架之间存在着密切的联系。本研究发现模拟微重力能够使得细胞微管产生解聚,却对细胞微丝无显著影响。利用化学药物阻止细胞微管解聚后,微重力依旧能够导致初级纤毛消失;反之,利用RNA干扰法或化学法提前去除初级纤毛后,模拟微重力引起细胞微管解聚的现象被显著缓解。此外,激光共聚焦显微镜层扫描技术研究发现,模拟微重力能够引起连接于纤毛根部的微管产生断裂,此过程同样需要初级纤毛的存在。若利用化学法阻止微重力引起细胞微管解聚,则其抑制骨形成的能力也被显著抑制。因此,模拟微重力通过初级纤毛使得连接于纤毛根部的微管断裂,进而促使微管产生解聚,这一过程是模拟微重力抑制成骨细胞成熟矿化的主要原因。3.通过对可能存在于微重力、初级纤毛、细胞骨架和骨流失之间的信号转导途径进行探究。发现模拟微重力能够快速激活cAMP/PKA/CREB信号通路,模拟微重力能够引起成骨细胞内环腺苷酸(cAMP)含量快速升高,促使蛋白激酶A(PKA)和cAMP效应元件结合蛋白(CREB)磷酸化。此外,cAMP/PKA/CREB信号通路与初级纤毛之间存在密切联系,存在于成骨细胞内的9种腺苷酸环化酶(AC)中,可溶性的AC(sAC)定位于初级纤毛根部,更重要的是,磷酸化的PKA(p-PKA)定位于整个初级纤毛内部。因此,cAMP/PKA/CREB信号通路在微重力通过初级纤毛引起细胞微管解聚,进而诱导骨流失的过程中也许发挥着重要作用。本研究通过以上结果得出如下结论:模拟微重力能够引起大鼠颅骨成骨细胞表面的初级纤毛消失,细胞内微管产生解聚,并通过初级纤毛引起连接于纤毛根部的微管断裂,使得成骨细胞进入无初级纤毛,无完整细胞骨架的状态,其成骨性分化的能力显著下降,骨形成过程显著降低,是微重力诱导骨流失的重要原因。而在此过程中,cAMP/PKA/CREB信号通路发挥着重要作用。
【学位授予单位】:中国科学院大学(中国科学院近代物理研究所)
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2018
【分类号】:R85

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