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《中国科学院研究生院(大连化学物理研究所)》 2002年
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膜乳化内部凝胶化过程及海藻酸钙凝胶珠性能研究

刘袖洞  
【摘要】: 蛋白质和多肽类生化药物临床应用需求与药物制剂水平相对滞后的矛盾,直接推动了稳定、有效、安全的生化药物释放系统的研究与开发。以海藻酸钙凝胶珠外覆壳聚糖膜形成的微胶囊(ACA微胶囊)因其良好的材料特性(生物相容性、可降解性和粘附性)及温和的反应特性而成为最具潜力的生化药物释放载体。作为极具潜力的海藻酸钙凝胶珠及ACA微胶囊规模制备技术,乳化/内部凝胶化法中乳化产生的高剪切力不利于包埋生物物质的活性保持,且造成凝胶珠尺寸分布不均匀;缺少对凝胶珠真实结构的直观和定量认识;对于认识和解释凝胶珠结构、性能及二者之间的关系十分重要的过程机理尚未研究。针对上述问题,本论文建立了膜乳化/内部凝胶化新方法,并力图认识内部凝胶化过程规律和机理,研究过程机理——凝胶珠结构——性能之间关系及其对微胶囊膜结构与性能的影响。 首先,利用膜乳化技术能够在温和条件下制备均匀乳化液滴或微粒的特点,将其与内部凝胶化过程结合,成功制备出表面光洁、球形度好、尺寸小且分布均匀的海藻酸钙凝胶珠。考察了过程参数(如膜孔径、压力、连续相流速和分散相浓度等)对凝胶珠尺寸、分布及球形度的影响规律,从而可以根据需要优化工艺条件。 其次,考察了内部凝胶化过程海藻酸钙凝胶珠中Ca含量及凝胶珠重量变化规律,并结合理论分析,认为内部凝胶化过程是由一步扩散和四步反应构成的复杂反应过程,即 HAc(油相) HAc(水相) HAc H~++Ac~- 2H~+CaCO_2 Ca~(2+)+H_2O+CO_2 2Alg~-+Ca~(2+) Ca(Alg)_2 2H~++Ca(Alg)_2 Ca~(2+)+2HAlg 进而通过分析、计算与比较,确定HAc扩散过程是内部凝胶化过程的控制步骤。 再次,引入激光共聚焦显微扫描技术(CLSM),首次获得了海藻酸钙凝胶 珠在含水状态下的直观、真实结构图像及孔尺寸定量结果。通过比较内、外部 凝胶化胶珠结构,发现凝胶化过程机理的不同导致了凝胶珠结构的差异。而这 种结构上的差异又进一步造成物质在凝胶珠中扩散性能的差异。 接着,利用激光共聚焦显微扫描技术,考察了外覆壳聚糖的ACA微胶囊膜 结构。发现微胶囊膜结构是由海藻酸钙凝胶珠结构决定的,且比凝胶珠结构更 为致密。而且首次获得膜孔结构的三维信息,表明膜孔并不是直通孔,而是沿Z 轴的非对称孔。进一步研究表明微胶囊膜强度性能是受膜结构影响的。 最后,以牛血红蛋白(Hb,分子量 64,500 Dation)为模型药物,制备载药 ACA微胶囊,考察了成膜反应条件对其载药量、包封率及释放性能的影响,结 果表明本文体系中微胶囊具有一定的缓释能力。
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