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《中国科学院研究生院(上海生命科学研究院)》 2003年
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间歇性低氧减轻缺血再灌注引起的心肌细胞凋亡及其机制的研究

董建文  
【摘要】:以往研究显示间歇性低氧可减轻缺血再灌注引起的心肌舒缩功能障碍,减少 再灌注心律失常 心肌线粒体损伤等 另外 细胞凋亡参与了缺血再灌注损伤的 发生和发展 但间歇性低氧对缺血再灌注引起的心肌细胞调亡的作用尚未见报 道 本研究旨在离体大鼠心脏缺血/再灌注损伤模型和离体细胞模拟缺血/再灌注 损伤模型上 观察间歇性低氧抗心肌缺血再灌注损伤的效应是否与其具有减少心 肌细胞调亡的作用有关 并对其机制进行初步探讨 雄性 SD 大鼠 体重 100~130 g 于低压氧舱接受 42 天相当 5000m 高度的 减压低氧处理 每天 6h 低氧暴露结束后 对照组和低氧组大鼠利用 Langendorff 灌流复制心肌缺血 停灌 30min /再灌注 60min 损伤模型 观察记录心功能 指标和冠脉流量 心肌组织用末端脱氧核苷酸转移酶介导的 dUTP 缺口末端标记 TUNEL 法和琼脂糖凝胶电泳进行细胞调亡的鉴定 利用 Western Blotting 方 法检测胞浆 胞膜凋亡相关蛋白 Bcl-2 和 Bax 表达的变化 酶解法分离间歇性低 氧和常氧对照组大鼠心肌细胞 利用模拟缺血液复制缺血/再灌注损伤模型 Hoechst/PI 染色判断细胞的存活率和凋亡的发生 激光共聚焦显微镜观察记录线 粒体荧光染料 Rodamine 123 荧光强度的变化 即线粒体膜电位的实时监测 主要结果如下 1 缺血 30min 后恢复灌流 60min 间歇低氧 42 天大鼠心功 能各项指标的恢复均明显好于常氧对照组 2 缺血再灌注可引起常氧对照组心 肌细胞调亡 TUNEL 阳性率细胞数明显高于单纯灌流组 并出现明显的 DNA Ladder 条带 间歇低氧处理可显著减少缺血再灌注引起的细胞调亡 TUNEL 阳 性细胞数明显降低 琼脂糖电泳未出现明显的 DNA Ladder 条带 3 与常氧对 照组相比 间歇性低氧对胞浆 Bcl-2 蛋白的表达没有影响 但可明显增加胞膜 Bcl-2 蛋白的表达 缺血再灌注后 间歇性低氧组心肌胞浆和胞膜 Bax 蛋白表达 明显低于常氧对照组 两者变化的结果最终增加心肌 Bcl-2/Bax 的比率 尤其增 4 WP=5 加胞膜 Bcl-2/Bax 的比率 4 经过间歇性低氧处理的大鼠心肌 缺血再灌注后 线粒体细胞色素 C 的释放明显少于常氧对照组 5 模拟缺血再灌注主要引起 心肌细胞坏死 凋亡发生的比例很低 与常氧组相比 间歇性低氧可显著增加模 拟缺血再灌注后心肌细胞的存活 缺血前加入 mitoKATP 特异性的开放剂 Diazoxide 可显著提高常氧心肌细胞缺血再灌注后细胞的存活 但对间歇性低氧 心肌细胞的存活没有明显影响 而加入 mitoKATP特异性的抑制剂 5-HD 可抑制间 歇性低氧的抗缺血再灌注损伤的作用 模拟缺血加代谢抑制和再灌注引起的细胞 死亡明显增加 5-HD 对常氧心肌细胞模拟缺血加代谢抑制和再灌注后细胞的存 活没有明显影响 6 常氧组心肌细胞在模拟缺血加代谢抑制中 ?Ψm明显下降 恢复正常灌流后 ?Ψm 逐渐恢复正常 而间歇性低氧心肌细胞在模拟缺血加代谢 抑制过程中 虽然 ?Ψm 也有下降 但下降水平明显小于常氧组心肌细胞 恢复 正常灌流后 ?Ψm虽有部分恢复 但未恢复至缺血前水平 而保持在一个相对稳 定的水平 上述结果表明 间歇性低氧可减轻缺血再灌注引起的心肌细胞凋亡和坏死 其机制与增加心肌胞膜 Bcl-2 的表达 减少胞膜 胞浆 Bax 表达 从而增加 Bcl-2/Bax 比例有关 并与减少缺血再灌注后线粒体 Cyt.C 的释放有关 另外我 们的结果还提示间歇性低氧可以更好地维持线粒体膜电位的稳定 线粒体 ATP 敏感钾通道参与了间歇性低氧的抗缺血再灌注损伤的作用 所有这些均表明 更 好地维持线粒体结构和功能的完整在间歇性低氧心肌保护作用机制中具有重要 意义
【学位授予单位】:中国科学院研究生院(上海生命科学研究院)
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2003
【分类号】:Q46

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