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《中国科学院研究生院(上海生命科学研究院)》 2003年
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G蛋白偶联受体结构与信号转导的研究

张文波  
【摘要】: CXCR4 是 G 蛋白偶联受体 它的配基是 stromal derived factor (SDF-1) 它 在淋巴细胞的定向迁移 肿瘤细胞的转移以及 HIV-1病毒的感染中有重要作用 为了便于对它的分子结构进行研究 我们首次在表达酵母 Gpa1和人 Giα2 嵌合 Gα亚基的酿酒酵母中表达了人的 CXCR4 在这一系统里, SDF-1 能剂量依赖性 地诱导细胞表达报告基因FUS-HIS或在共转 FUS-lacZ的酵母中表达β半乳糖苷 酶 并且 这一作用能被 CXCR4 的拮抗剂 T22 T140 AMD3100 及 vMIP-II 所阻遏 生化分析的结果表明在酵母中表达的 CXCR4 具有 N 糖基化修饰 与 T140 的结合能力也与哺乳动物细胞表达的 CXCR4 类似 此外 对应于 IIIB 糖 基化外壳蛋白高度可变区V3环的环型小肽在μM剂量就能阻止SDF-1诱导的报 告基因的表达 在酵母上表达功能性的CXCR4有利于对CXCR4进行遗传操作 从而使研究 CXCR4 与其激动剂 拮抗剂以及 HIV-1 外壳糖蛋白作用的结构基 础变得容易 为了研究 CXCR4 激活的机制 我们利用这一系统 并结合随机突变的方 法 筛选到具有组成性活性的 CXCR4 当第 119 位的 Asn 突变为 Ser 或 Ala 后 表达于酵母或哺乳动物细胞上的 CXCR4就具有组成性活性 然而 突变为 Asp 或 Lys 后却没有这种效果 Asn 119 突变为 Ser, Ala 或 Asp 后 CXCR4 能对 SDF-1 起反应 但突变为 Lys 后则不能 这些突变体在细胞表面的表达水平相 类似 而且与 SDF-1 的亲和力也接近 组成性活性的 CXCR4 具有高本底水平 WP=4 的磷酸化 并且 在细胞内含物中也有很多分布 对 CXCR4 的一些拮抗剂的 分析表明 AMD3100 或 ALX40-4C能通过野生型 CXCR4 激活 G蛋白 这种效 果在组成性活性的 CXCR4 上更为明显 而 T140能够减弱 CXCR4 的自主活性 AMD3100 及 ALX40-4C 与组成性活性 CXCR4 的亲和力比野生型的 CXCR4 低 说明组成性活性的 CXCR4 发生了构象变化 这些结果表明 CXCR4 的第三个跨 膜螺旋对它的激活很重要 对 CXCR4 拮抗剂作用机制的研究 将有助于开发 新一代的没有部分激动剂活性的拮抗剂 从而避免类似 AMD3100的毒性
【学位授予单位】:中国科学院研究生院(上海生命科学研究院)
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2003
【分类号】:Q51

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