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《中国科学院研究生院(上海生命科学研究院)》 2004年
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DNA 损伤对哺乳动物细胞周期和凋亡的影响

蒋满荣  
【摘要】:本文研究了DNA损伤在哺乳动物细胞中激活细胞周期检查点和引起细胞凋亡 的机制。当 DNA 损伤发生时,细胞周期检查点被激活,使细胞周期停滞,待细胞 修复系统修复这些损伤后,细胞周期恢复运转。但是,人们并不清楚检查点的激 活是否需要一定量的 DNA 损伤。因此,我们使用一种能够诱导哺乳动物细胞 DNA 链断裂的药物“羟基脲”(Hydroxyurea,简称 HU)处理中国仓鼠卵巢细胞(Chinese hamster ovary,简称 CHO)。HU 短时间处理 CHO 细胞,细胞发生低水平的 DNA 损伤,但是在去除 HU 以后,细胞周期检查点并没有被激活,细胞周期基本正常 进行;而 HU 长时间处理 CHO 细胞,产生了高水平的 DNA 损伤,在去除 HU 以 后,细胞的 S 期进程变慢,并最终停滞在 G2 期。这些结果表明,细胞周期检查点 的激活需要 DNA 损伤达到一个阈值。 一般认为,当 DNA 损伤不能被有效修复时,细胞发生凋亡。我们使用具有抗 肿瘤活性的化合物“雷公藤氯内酯醇”(Tripchlorolide,简称 TC)处理野生型 CHO 细胞和 DNA 修复缺陷的 CHO 细胞。TC 被证明能够诱导 CHO 细胞凋亡。一种核 苷酸剪切修复缺陷的 CHO 细胞株 UV41,对于 TC 特别敏感。与野生型 AA8 细胞 以及另一种碱基剪切修复缺陷的 CHO 细胞 EM9 相比,TC 在 UV41 细胞中能引起 更高水平的 DNA 损伤。进一步的研究表明,在 UV41 细胞中,TC 引起 c-Myc 的 降解比在 AA8 细胞和 EM9 细胞中强得多。一种蛋白酶体的抑制剂,MG132,能 降低 TC 处理的 UV41 细胞中 c-Myc 的降解和 TC 引起的凋亡。而如果在 UV41 细 胞中过表达 c-Myc 蛋白,也能抑制 TC 引起的凋亡。这些数据证明了,在 UV41 细胞中,TC 作用产生 DNA 损伤,引起 c-Myc 的降解,导致凋亡。 TC 诱导的细胞凋亡能够被一种蛋白合成抑制剂放线菌酮(cycloheximide,简 称 CHX)抑制。我们通过蛋白质双向凝胶电泳比较了 TC 单独处理与 TC 和 CHX 1 WP=4 摘 要 共同处理的细胞的蛋白表达图谱。在 CHX 处理的样品中,差异表达的蛋白只有三 分之二下调,另外的三分之一上调。这提示了 CHX 抑制细胞凋亡是一个复杂的调 控过程,而不是简单地抑制蛋白质合成。
【学位授予单位】:中国科学院研究生院(上海生命科学研究院)
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2004
【分类号】:Q952

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【引证文献】
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【同被引文献】
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