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《中国科学院研究生院(上海生命科学研究院)》 2007年
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乙酰胆碱酯酶在PC12细胞凋亡中变化的初步研究及中药苦参碱诱导K562细胞凋亡的分子机制

姜华  
【摘要】: 多种来源的哺乳动物细胞,在诱导凋亡的过程中都会表达乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase, AChE)。种种证据表明,AChE在凋亡细胞中起促进凋亡的作用。为了研究AChE在凋亡情况下的变化及其调控机制,我们选用稳定表达T亚型和R亚型AChE蛋白的神经元模型细胞PC12细胞进行实验。在H2O2处理所引起的氧化压力刺激下,PC12细胞中的AChE酯酶活性在24小时后上升了一倍。除原有全长AChE蛋白保持不变外,还出现了来自原有AChE的截短蛋白。还原型谷胱甘肽可以抑制AChE活性和蛋白量的上升,说明活性氧自由基参与到了AChE上升的过程。进一步的实验证明,AChE的升高发生在H2O2处理细胞中Akt蛋白及其活性形式磷酸化Akt (p-Akt)蛋白的减少之后,并滞后于细胞色素c的释放和caspase的激活。采用外源转染持续激活型的Akt、加入NGF或者caspase抑制剂的方法,使Akt水平和线粒体完整性得以维持,并抑制细胞AChE的上升。而在凋亡的PC12细胞中检测到的截短的AChE片段,其出现与caspase激活有关。但诱导转染AChE的293T细胞凋亡时,却检测不到外源转染的过表达AChE蛋白被剪切的情况。那么,在PC12细胞中很可能存在截短的AChE出现的必要的条件,因此这种依赖于caspase的AChE的剪切,还需要进一步的研究。 中药苦参碱可以引起稳定表达H亚型AChE蛋白的K562细胞凋亡,并在K562细胞中发现了凋亡相关的AChE活性升高,虽然这种活性的升高并未出现在所有被苦参碱诱导凋亡的细胞中。因此,我们希望首先研究苦参碱引起K562细胞凋亡的途径。我们发现,在苦参碱处理前后的K562细胞中都无法检测到p53蛋白的表达。但蛋白E2F-1和Apaf-1的表达上升了,同时E2F-1的抑制蛋白Rb出现下降。此外,还观察到Bax从胞浆到线粒体的转位增加、细胞色素c从线粒体释放以及caspase-3和-9被激活的现象。当苦参碱和化疗药物etoposide合用,与这两个药物单独使用时相比,可以提高杀伤肿瘤细胞的效率。这些结果说明苦参碱引起的凋亡,最后是通过经由线粒体的凋亡途径来执行的。并且暗示了苦参碱在某些肿瘤的治疗方面的应用前景。
【学位授予单位】:中国科学院研究生院(上海生命科学研究院)
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2007
【分类号】:R285.5

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